N端和C端结构对TNF与受体亲和力的影响

肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)是具有多种生物学活性的细胞因子,它对肿瘤组织和细胞的特异杀伤作用使人们对其用于临床抗肿瘤治疗寄予很大希望.但是临床试验表明,重组天然人TNF(hTNF)的毒副作用很大,限制了它的使用剂量,从而也影响了它的抗肿瘤效果.因此,进一步提高TNF的抗肿瘤活性,降低其毒副作用,是将TNF广泛用于临床治疗的前提.为此,我们应用基因工程手段对TNF分子的结构进行了改造,构建了3种新型     

革兰氏阴性菌脂多糖及其部分结构对肿瘤坏死因子的表达调控

革兰氏阴性菌脂多糖(内毒素)及其产物在介导机体的病理生理变化和免疫反应中起着重要的作用。现已表明,由脂多糖诱导产生的肿瘤坏死因子(TNF)是一种重要的炎症介质。本文采用TNF特异的生物活性检测法、     

白血病人体内也可产生肿瘤坏死因子的抑制因子

白血病人体内也可产生多种肿瘤抑制因子,如最近报道的肿瘤坏死因子和干扰素,也有人认为白血病细胞可产生自身抑制因子(autocrine growth inhibitor),我们在研究白血病人体内产生的自身抑制活性耐,发现了肿瘤坏死因子的抑制因子现象。     

发现蛋白激酶IKK抑制细胞凋亡新机制

正[本刊讯]中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所林安宁研究团队修改了为时15年的蛋白激酶IKK(IκB kinase,IκB激酶复合体)抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)诱导细胞凋亡的经典理论,研究成果发表在Cell,2013,152(1):304-315。蛋白激酶IKK是免疫应答、炎症反应、细胞存活和肿瘤发生的至为重要的调控因子。自1997年IKK被克隆     

自然信息

肿瘤坏死因子和以多肽为递质的网络在过去10年中,对调节细胞生长、分化和免疫,发炎,造血等功能的多肽数目了解得很快。这些因子的克隆为它们的存在和区别于其他因子提供了证据,同时克隆产物大大地有助于它们生物活性的检查。肿瘤坏死因子(TNF)和淋巴毒素(LT)这两种最初因其细胞毒素     

615小鼠白血病细胞自身抑制活性性质的进一步研究

近年来白血病细胞系产生自身生长刺激因子(Autocrine)的报道屡有所见,但是,对于自身抑制因子的报道仍属少见。仅证实部分白血病细胞系能产生肿瘤坏死因子(TNF),并有其相应受体。我们由L 7811小鼠白血病腹水发现了对自身白血病细胞有较强抑制作用的因子。后来发现另一株615小鼠的可移植性白血病L615的白血病细胞也能产生类似的因子。进一步研究证明其他615小鼠衍生的T淋巴细胞白血病均有此因子,正常615小鼠及其亲本昆明种小鼠也有微弱的此类因子的活性,非615小鼠衍生的白血病则无此活性。故     

TRAIL诱导肿瘤细胞凋亡的分子机理

ＴＲＡＩＬ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ）是 １９９５年发现的一个新的 ＴＮＦ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ,肿瘤坏死因子）家族成员［１］．它能特异性诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞无毒性,因此具有被开发成治疗肿瘤的蛋白药物的可能性［２～４］．本文将评述ＴＲＡＩＬ诱导肿瘤细胞凋亡的信号传导机理并讨论这一领域在将来应解决的一些问题．１ＴＲＡＩＬ及其受体 通过从ＥＳＴ数据库中搜寻与ＴＮＦ同源的蛋白,Ｗｉｌｅｙ等人［１…     

人肿瘤坏死因子基因上游转录调控序列研究

人肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)能引起肿瘤细胞出血性坏死,目前已用于治疗癌症的临床试验。我们已用基因工程技术构建了半合成的重组人TNF(rh TNF)cDNA,并转入大肠杆菌中表达。为进一步研究TNF基因的调控序列,我们将TNF基     

基质金属蛋白酶的催化亚基——分子生物学在药物研究中的应用

近几年来,分子生物学的迅速发展为新药研究提供了理论基础,本文以对基质金属蛋白酶(matrix metallo-proteinases)催化亚基的研究为例,说明将分子生物学应用于药物研究的一条途径。基质金属蛋白酶是一类参与结缔组织更新的蛋白水解酶,与关节炎、肿瘤扩散转移、牙周炎等疾病有关,一些人的基质金属蛋白酶的催化亚基成功地在大肠杆菌中表达出来,用于酶抑制剂的随机筛选、酶或酶与抑制剂复合物的三维结构测定、酶与其抑制剂相互作用的结构活性关系研究,为得到新一代高亲合性、高选择性、高生物利用度的基质金属蛋白酶抑制剂作为药物打下了基础。     

基质金属蛋白酶的催化亚基

近几年来，分子生物学的迅速发展新药研究提供了理论基础，本以对基质金属蛋白酶催化业基的研究为例，说明将分子生物学应用地药物研究的一条途径，基质金属蛋白酶是一类参与结缔组织更新的蛋白水解酶与关节炎、肿瘤扩散转移，牙周炎等疾病有关，一些人的基质金属蛋白酶的催化亚基成功地在大肠杆菌中表达出现，用于用酶抑制剂的随机筛选、酶或酶与抑制复合物的三维结构测定，酶与其抑制剂相互作用的结构活性关系研究，为得到新一代     

sTRAIL在大肠杆菌中的表达及其诱导细胞凋亡活性的研究

TRAIL(TNF relatedapoptosis inducingligand ,简称TRAIL或Apo 2L)是肿瘤坏死因子家族的新成员 ,体外研究表明其具有特异性杀伤肿瘤细胞的功能 .为了进一步探索TRAIL的生物学功能及其临床应用前景 ,首次从中国正常人外周血淋巴细胞中扩增了TRAIL胞外功能区(sTRAIL) ,并将其插入原核表达载体 ,转化大肠杆菌后 ,可溶型重组蛋白 (rsTRAIL)获得了高效稳定表达 ,其产量达到菌体总蛋白的 30 %左右 .体外研究表明 ,亲和层析纯化后的重组蛋白在 0 .1～ 1 μg/mL的浓度范围内 ,能显著诱导所试全部 7种肿瘤细胞株细胞凋亡 ,但不能诱导正常鼠成纤维细胞株细胞凋亡 ;进一步研究表明 ,rsTRAIL对贲门癌、乳腺癌和恶性胸腺瘤等原代细胞也具有强烈的杀伤作用 ,但不能杀伤正常人外周血淋巴细胞 .此实验结果为rsTRAIL特异性地诱导肿瘤细胞凋亡的生物学作用提供了新的实验证据 ,具有重要的临床应用价值 .     

癌基因和癌的分子生物学

基因转化实验使得在各种人类肿瘤细胞的DNA中检测出活性转化序列成为可能。这些序列,即细胞癌基因,已被发现存在于各种各样的肿瘤中,如神经母细胞瘤、白血病、癌和肉瘤。它们似乎代表着参与转化机制的分子决定子,这种机制存在于各种类型的肿瘤中。从这个观点看,癌症似乎是一种单一的疾病,而不是以不同类型肿瘤为特征的、一百多种不同的疾病。     

转录辅激活子p300/CBP的结构、功能及其在白细胞介素基因表达调控中的作用

p300/CBP(CREB Binding Protein，CBP)是多功能的转录辅激活子，它们参与细胞周期调控、细胞分化和细胞凋亡等多种生理过程. p300/CBP具有乙酰转移酶活性，能通过乙酰化组蛋白和非组蛋白的方式参与基因的转录调控，同时，它们能在转录因子和基本转录复合物之间起到桥梁作用，而且也能为整合多种转录辅因子提供支架. p300/CBP是肿瘤抑制子，在多种癌症中，都发现了p300/Cbp基因的突变或易位. 另外，在多种神经退行性疾病中，p300/CBP的功能受到抑制可能是引起细胞毒性的根本原因. 现已证明p300/CBP参与多种白细胞介素基因的表达调控. 结合我们的研究结果，本文对p300/CBP的结构、功能及其在白细胞介素基因表达调控中的作用进行评述.     

液态活检在PD-1/PD-L1抑制剂精准用药中的应用前景

近年来,精准医疗的液体活检技术已被广泛用于癌症早期筛查、辅助诊断、疗效监测以及药物疗效预测等领域.液态活检的非侵入性、实时性、可以反复取样以及可动态监测肿瘤进程等优势使其成为目前最具发展潜力的诊疗手段之一.与此同时,作为肿瘤治疗新的革命性技术,免疫治疗尤其是免疫检查点治疗模式发展迅猛,多个PD-1/PD-L1抑制剂在肺癌、肝癌、黑色素瘤等十几个癌种中迅速得到临床批准.如何提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效,对疗效进行精准预测和动态监测成为临床界最关注的问题.本文围绕循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA(ctDNA)和外泌体等几种液体活检主要技术在肿瘤免疫治疗中的应用前景进行综述.     

靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。 目前,临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而,患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象,因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象,提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性,开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前,已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白,包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述,并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。     

重组细胞因子类药物研究的新进展

细胞因子(cytokine)是由免疫细胞及相关细胞产生的一类调节细胞功能的高活性、多功能的多肽分子,不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性的细胞产物.细胞因子通常由淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等相关细胞产生,按其功能及与免疫学的关系可分为:(1)具有抗病毒活性的细胞因子,如干扰素(interferon,IFN);(2)具有免疫调节活性的细胞因子,包括白细胞介素(interleukin,IL)类的IL 2、IL 4、IL 5、IL7、IL 9、IL 10和IL 12,以及β型转化生长因子(transforming growth factor β,TGF β);(3)具有炎症介导活性的细胞因子,包括以肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)及IL 1、IL 6和IL 8为代表的结构相似的小分子趋化因子;(4)具有造血生长活性的细胞因子,包括IL 3、IL11、集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、干细胞因子(stem cell factor,SCF)和白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)等.     

转录因子BACH1的研究进展

转录因子BTB-CNC同源体1(BACH1)在大多数哺乳动物组织中广泛表达,在氧化应激、细胞周期、血红素稳态、炎症和免疫等方面起到关键的调节作用。近年来关于BACH1在心血管疾病、干细胞多能性维持和肿瘤等方面作用的研究有了突破性的进展。全基因组关联研究提示BACH1与心血管疾病密切相关。BACH1参与缺血性疾病后血管新生、高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生和发展。BACH1是维持干细胞干性和中内胚层分化过程中的关键因子。BACH1通过重编程肿瘤代谢以及改变上皮 间充质转化表型,促进肿瘤增殖转移,同时可能通过铁死亡抑制肿瘤生长,在肿瘤中有双重功能。BACH1作为一个转录因子,有调控自身表达的能力,并且对下游靶基因具有转录激活和转录抑制作用。细胞表型和状态的不同、体内环境以及共调节因子的招募均会对BACH1的转录产生影响。文章对BACH1研究进展进行综述。     

FDA批准使用人肿瘤坏死因子

美国食品和药物管理局(FDA)已经批准将以DNA重组技术生产的人肿瘤坏死因子(TNF)用于癌症病人.FDA 原先一直认为TNF 若用于临床试验,尚缺乏足够的有关TNF 效力的动物实验资料,现已批准斯隆-凯特林癌症中心的Oettgen 博士用日本Asahi 化工公司生产的TNF 来治疗一例重危病人.通常,只有在提供了足够的资料证明一种新药的治疗是安全有效的前提下,FDA 才会给予对实验性新药的豁免,即允许新药进入临     

转录因子BACH1的研究进展

转录因子BTB-CNC同源体1(BACH1)在大多数哺乳动物组织中广泛表达，在氧化应激、细胞周期、血红素稳态、炎症和免疫等方面起到关键的调节作用。近年来关于BACH1在心血管疾病、干细胞多能性维持和肿瘤等方面作用的研究有了突破性的进展。全基因组关联研究提示BACH1与心血管疾病密切相关。BACH1参与缺血性疾病后血管新生、高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生和发展。BACH1是维持干细胞干性和中内胚层分化过程中的关键因子。BACH1通过重编程肿瘤代谢以及改变上皮 间充质转化表型，促进肿瘤增殖转移，同时可能通过铁死亡抑制肿瘤生长，在肿瘤中有双重功能。BACH1作为一个转录因子，有调控自身表达的能力，并且对下游靶基因具有转录激活和转录抑制作用。细胞表型和状态的不同、体内环境以及共调节因子的招募均会对BACH1的转录产生影响。文章对BACH1研究进展进行综述。     

肝脏再生的分子机制

肝组织的再生是肝脏对损伤反应的一个基本现象.最近有证据表明,再生反应可被一些特异性的外源刺激信号诱导,表现为一些生长因子和细胞因子的参与,其中较为典型的是肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-α)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、胰岛素及去甲肾上腺素等.对肝脏再生机理的认识有助于肝脏生长发育及其相关医学问题研究的深入.