复杂疾病全基因组关联研究：进展,问题和未来

指出了常见复杂疾病正在全球范围内流行,严重的危害着人类的健康.人们寄希望于利用全基因组关联研究来寻找复杂疾病的易感变异,同时发掘其背后隐藏的生物学机制.随着高速而又经济的高通量技术大量的涌现和不断的成熟,随着大规模数据管理和分析方法的逐步发展和完善,过去的4年中全基因组关联研究经历了一波高速发展的浪潮.对复杂疾病全基因组关联研究国内外进展进行了介绍,特别对两个有代表性的疾病全基因组关联研究进行了具体案例分析和评论,介绍了主要的数据分析方法,对全基因组关联研究中几个核心的问题进行了探讨.最后,对全基因组关联研究的未来进行了展望.     

全基因组关联分析的研究现状及对数据科学的挑战

全基因组关联分析(GWAS),是通过考察全基因组范围DNA变异的单核苷酸多态性(SNP),挖掘影响复杂疾病等的表型性状(如疾病、癌症、身高等)的SNP的计算方法,以期为疾病/表型的分子生物发现、生物机理分析、分子靶向药物研究、疾病早期风险预测和个性化治疗等提供科学依据.目前的方法多以统计学、机器学习和深度学习、智能优化等等及其它们的组合为基础,并已取得可喜成绩,但仍有许多无法复现的关联的例子,正如Ioannidis 2005年在国际知名刊物PLoS Medicine上发表、至今已被引用6 600多次的论文中所说"大部分的研究发现是错的".文章认为,这是因为其核心问题仍未解决,尤其是到底要从数据中挖掘出什么和统计重要性在什么情况下具有科学重要性,以及科学重要性是否可以科学定义等,这些都是GWAS对数据科学的严峻挑战.     

全基因组关联分析显示基因ANXA8和C10orf11为影响肌少症的候选基因

为了寻找与瘦体重(lean body mass,LBM)相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)位点及易感基因,在1 000个不相关的白人中采用Affymetix 500K芯片扫描了500 000个SNPs,并进行全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS),显著结果在1 625个中国人样本和2 283个欧洲白人样本中进行验证,并将验证结果与研究结果进行荟萃分析。研究发现SNPsrs7905603,rs9416083,rs4409772,rs2894310与LBM关联,其中rs7905603位于基因ANXA8,其他3个SNPs位于基因C10orf11。荟萃分析得到的合并p值分别为2.08×10-5,7.44×10~(-6),6.73×10~(-6),6.76×10~(-6)。ANXA8和C10orf11基因是影响LBM变异的候选基因,这对肌少症的认识提供了新的理论依据。     

全基因组研究仍在展示“关联研究”的力量

纵览生物学热点论文排行榜的标题,似乎可以发现这样一种现象,到处都是大规模(large-scale)、鉴定(identifies)、位点(loci)和易感性(susceptibility)等字眼。也许会有些词形上的变异,如analysis(分析)和analyses(分析的复数形式)。风险(risk)一词有时存在,有时没有,但关联(association)总是存在。如果有计算工具,通过分析这些数据你会发现,高引用和全基因组关联研究(GWAS)