Wnt/β-连环蛋白通路在免疫检查点抑制剂耐药中作用的研究进展

Wnt/β-连环蛋白信号通路是癌症领域最热门的分子靶点之一,与许多恶性肿瘤的发生和发展密切相关. Wnt/β-连环蛋白信号通路还广泛应用于肿瘤免疫调节,异常活化的Wnt/β-连环蛋白与肿瘤免疫抑制微环境密切相关.目前,免疫检查点抑制剂的研究和应用已相当广泛,但是以靶向程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1, PD-1)/程序性死亡配体1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)为代表的免疫检查点抑制剂存在患者响应率低和耐药的问题. Wnt/β-连环蛋白的激活会抑制肿瘤微环境CD8⁺T细胞的浸润,抑制抗肿瘤免疫反应并诱导免疫检查点抑制剂耐药.重点讨论了Wnt/β-连环蛋白信号通路与免疫检查点的关系,并对Wnt/β-连环蛋白抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展进行综述.     

具免疫检查点抑制剂和Holling-II型功能反应的肿瘤模型稳定性分析

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗,是现代抗肿瘤的新型疗法。本文提出了一类具免疫检查点抑制剂anti-PD-1和Holling-II型功能反应的肿瘤免疫模型,研究了模型解的存在性与解的有界性,证明了模型的无肿瘤平衡点的局部渐近稳定的条件,最后通过数值模拟验证理论分析的结果。     

iSEND免疫评分在晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗中的临床意义

为研究iSEND 免疫评分与晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗预后之间的关系,选择组织病理学诊断为晚期非小细胞肺癌,且接受免疫检查点抑制剂联合治疗的141 例患者作为研究对象. 根据患者性别、ECOG PS评分、基线NLR、DNLR 计算iSEND 免疫评分,按iSEND 免疫评分将患者分为两组,iSEND 免疫评分=0 分为优组,iSEND 免疫评分≥1 分为中/差组,分析iSEND 免疫评分与免疫联合治疗临床预后的相关性. 在141 例入组患者中,iSEND 免疫评分优组60 例,评分中/差组81 例,优组中位PFS 为10.4 个月,中/差组的中位PFS 只有6.0 个月. 按不同治疗方案分组,治疗方案为免疫治疗联合化疗组79 例,免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗组42 例,免疫治疗联合抗血管生成治疗组20 例. 各免疫联合治疗亚组中,评分优组中位PFS 均优于中/差组. 因此,iSEND免疫评分可作为预测晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗疗效的指标.     

解锁细胞免疫,点燃抗癌曙光——2018年度诺贝尔生理学或医学奖成果简析

 免疫检查点是指能调节机体免疫细胞活化和免疫耐受的共刺激和共抑制信号分子，其中共抑制信号分子会降低T细胞的抗肿瘤活性，造成肿瘤的免疫逃逸。美国科学家JamesP.Allison和日本科学家Tasuku Honjo分别发现了两个重要的共抑制信号分子--CTLA-4和PD-1，验证了针对二者的抑制剂抗体产生的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了新思路、新手段，并因此获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。介绍了获奖者及其研究经历，解读了肿瘤与T细胞免疫的机理，分析了免疫检查点药物发展的现状，展望了免疫检查点研究的方向。     

2022年肿瘤免疫研究热点回眸

肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后的第四类肿瘤治疗方法，为当今国际研究的热点领域。在肿瘤免疫治疗新时代，以免疫检查点抑制剂、基因工程化修饰免疫细胞为代表的免疫疗法被认为具有广阔前景。概述了2022年肿瘤免疫治疗领域研究的热点及关键进展，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在实体瘤治疗中的突破、维持记忆性T细胞生存和功能新机制的发现、改善肿瘤免疫抑制微环境提高免疫治疗疗效的深入探究以及瘤内微生物对抗肿瘤免疫反应的重要影响作用。     

2018年肿瘤免疫研究热点回眸

 肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要手段，是肿瘤研究领域的焦点和热点。肿瘤免疫治疗相关药物相继问世，而2018年度诺贝尔生理学或医学奖授予两位在肿瘤免疫治疗中有突出贡献的免疫学家，更是确立了肿瘤免疫治疗时代的到来。本文概述了2018年肿瘤免疫治疗研究的热点及进展，包括新的肿瘤免疫检查点的发现、T细胞耗竭的深入探究、新的肿瘤免疫抑制细胞亚群的发现以及肿瘤免疫治疗新策略的探索。     

PD-1/PD-L1抑制剂活性筛选模型的建立与研究

肿瘤免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后第4种有效的癌症治疗方法,免疫检查点阻断疗法是其中最有效的策略之一.PD-1/PD-L1是目前最受关注的免疫检测点(immune checkpoint)蛋白,以其为代表的免疫检测点抗体抑制剂已经应用到临床并取得良好的治疗效果.本研究针对PD-1/PD-L1相互作用,用ELISA方法建立了PD-1/PD-L1抑制剂活性筛选模型,并用已知抑制剂对实验模型的有效性进行了验证.最后利用该模型对32个植物来源的天然产物样本进行了活性筛选,发现其中2个来自于苍耳和落葵薯的提取物样品对PD-1/PD-L1有一定抑制作用.     

免疫治疗现重要突破,靶向药物创历史进展——2017年癌症治疗热点回眸

 癌症治疗在2017年迎来了一系列新的希望,其中最为重要的是CAR-T治疗的正式登场,两种靶向CD19的CAR-T细胞获得对复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病以及大B细胞淋巴癌治疗的批准。同时,免疫检查点抑制剂也获得更多实体瘤适应症的批准,尤其是将MSI-H或dMMR作为生物标志物,作为临床治疗的指导。在靶向治疗方面,一些新的药物获得批准,比如FLT3突变抑制剂Midostaurin与化疗的联合使用,是25年来FDA首次批准的AML新药。此外,在临床研究中也出现一些比较激动人心的结果,癌症疫苗在黑色素瘤的治疗中获得了突破。本文将对这些热点研究结果进行回顾性综述。     

POLE/POLD1突变与肿瘤免疫治疗研究进展

 阐述了DNA聚合酶ε（polymerase epsilon，POLE）和DNA聚合酶delta 1（polymerase delta 1，POLD1）基因编码的亚基参与DNA复制和校对，总结了POLE/POLD1突变对肿瘤突变负荷以及肿瘤内免疫细胞浸润的影响，综述了POLE/POLD1突变在子宫内膜癌、结直肠癌、肺癌中的研究进展，并讨论了POLE/POLD1突变作为潜在的免疫检查点抑制剂疗效预测分子标志物面临的诸多挑战。     

淋巴细胞靶向治疗在系统性红斑狼疮中现状与未来

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种典型的侵犯人体多脏器的自身免疫性疾病,对人体危害极大.目前该病在临床上应用最为广泛的治疗方案是以激素治疗为主导,辅以免疫抑制剂、细胞毒性药物等药剂的综合治疗.但现有的激素治疗不能在源头抑制疾病的发生,对病程进展恶化无显著改善,而且还...     

靶向吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的肿瘤免疫治疗小分子抑制剂研发进展

在肿瘤的发生发展的过程中,癌细胞可以通过多种免疫逃脱机制避免机体免疫系统的清除.在正常人体内,吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是一种存在于免疫细胞内可以催化色氨酸通过犬尿氨酸通路代谢的酶,肿瘤的发生发展引发的炎症会诱导肿瘤微环境中的树突状细胞和肿瘤细胞持续高表达IDO,使肿瘤微环境中的色氨酸持续消耗,抑制对色氨酸敏感的T细胞的功能活性,进而抑制肿瘤组织局部的免疫活性,最终导致癌细胞逃脱免疫细胞的杀伤.抑制IDO的活性及其表达可以有效激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用,因此,IDO成为了肿瘤免疫治疗的一个新靶点,目前针对IDO的抑制剂已经有Epacadostat、Indoximod、GDC-0919和BMS-986205进入临床试验阶段,并有望作为肿瘤分子免疫治疗药物上市用于癌症的治疗,同时,新型IDO抑制剂PF-06840003和RG70099等也在不断地被研发出来.现就IDO对于肿瘤免疫的调节机制以及开发IDO抑制剂成为肿瘤免疫治疗新药的研究进展进行综述.     

系统性红斑狼疮的治疗

目的：综述系统性红斑狼疮（SLE）治疗方面的进展,以指导临床实践。方法：对近年来国内外在SLE治疗方面的研究资料和文献进行综合分析。结果：近年来对SLE的治疗有很多新的进展,新的治疗手段不断应用于临床,特别是某些新型免疫抑制剂对重症SLE显示出较好的疗效。结论：对于SLE患者,早期诊断及早期合理用药是治疗成功的关键,某些新型免疫抑制剂的使用将使患者的预后得到明显的改善。     

异种同源基因、分子进化与肿瘤治疗

癌症目前是人类主要死因之一,肿瘤生物治疗(主要是免疫治疗和基因治疗)有望成为继手术、化疗和放疗后肿瘤治疗的第4种模式,具有广阔的应用前景.然而至今仍有很多方面制约着肿瘤免疫基因治疗的发展,有必要探索肿瘤免疫基因治疗的新途径.自然界生物在由低级向高级物种进化的过程中,不同种属的生物之间有相当一部分基因是比较保守的,它们在不同种属的生物之间都呈现出在结构和/或功能上某种程度的相似性,这些基因就是异种同源基因.异种同源基因之间的碱基差别是由突变引起的,这种突变大多是中性突变.异种同源基因在进化过程中所形成的这种细微差别可用来打破免疫耐受、增强免疫原性、诱导肿瘤细胞的自体免疫反应进而达到抗肿瘤的目的.用异种同源基因诱导自体免疫反应进行肿瘤免疫治疗必将为肿瘤治疗开辟一条全新的途径,并为其他疾病的治疗提供新思维.同时对利用包括"人类基因组计划"在内的多种生物基因组计划成果的应用和产业化,对理解在生物进化过程中的基因同源性规律等都具有重要意义.综述了异种同源基因、分子进化与肿瘤免疫基因治疗等问题并开展讨论.     

葛根提取物对酒精性肝损伤大鼠肝组织TNF-α表达变化的研究

目的:观察葛根对酒精性肝损伤大鼠肝组织肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平的变化.方法:以56%酒精灌胃,造成大鼠酒精性肝损伤模型,取肝组织做免疫组织化学检测TNF-α表达.结果:模型组和治疗对照组大鼠毛发光泽差,食欲差,大便溏泻,肝组织出现肝脂肪变性,肝组织中见大量TNF-α蛋白阳性产物棕褐色细颗粒;治疗组肝组织中见少量脂滴空泡,少量TNF-α蛋白阳性产物棕褐色细颗粒.结论:葛根提取物能降低酒精性肝损伤大鼠肝组织TNF-α的表达.     

构建M1型巨噬细胞相关lncRNA签名预测肿瘤免疫微环境（英文）

长链非编码RNA(lncRNA)被认为是肿瘤微环境和肿瘤免疫微环境中至关重要的分子。巨噬细胞作为免疫系统的重要成员，与M1型巨噬细胞功能相关的lncRNA依然需要进一步的探讨。本文基于肿瘤微环境中M1型巨噬细胞浸润程度高和低的队列样本的转录组差异构建了lncRNA签名。该lncRNA签名包含7个lncRNA∶LINC01494,ZDHHC20-IT1,LINC01450,LINC00871,EVX1-AS,KIF25-AS和AADACL2-AS1。这些lncRNA均在M1巨噬细胞缺乏型病人样本中高表达，表明它们在抑制巨噬细胞浸润和极化为M1亚型过程中的潜在作用，进而导致免疫排斥型的肿瘤微环境，而这已被证明与不良预后密切相关。该lncRNA签名不仅预测了不理想的临床预后，也与抗原处理和递呈障碍所导致的免疫抑制性环境相关。此外，我们也评估了该lncRNA签名在免疫检查点抑制疗法中的预测价值，这进一步丰富和增强了lncRNA在预测免疫治疗响应情况的价值。     

核干细胞因子在宫颈鳞癌中的表达及意义

采用免疫组织化学方法,分析了57例宫颈鳞癌组织、39例癌旁不典型增生组织及57例正常宫颈黏膜组织中核干细胞因子(Nucleostemin,NS)蛋白的表达.结果显示:NS蛋白在正常宫颈黏膜组织、癌旁不典型增生组织及宫颈鳞癌组织中表达的阳性率依次升高,分别为15.8%、41.0%及71.9%,组间比较有显著性差异(χ2=39.015,P<0.01).此外,NS蛋白的表达与病人年龄和肿瘤直径无关(P>0.05),而与肿瘤分期、淋巴结转移和肿瘤分化具有明显的相关性(P<0.05),提示NS在宫颈鳞癌中的高表达可能与宫颈鳞癌的发生、发展密切相关,NS蛋白检测有望成为新的诊断和治疗宫颈鳞癌的重要指标.     

免疫抑制剂F904溶液结构的NMR研究

F904 是从微生物代谢产物中提取分离出来的具有高活性的免疫抑制剂.利用多种核磁共振技术对F904 在CDCl3 中的1 H 和13 C NMR 谱峰进行归属,推出其分子骨架结构,并利用变温13C｛1H｝ NMR谱研究其在溶液中的动态结构.实验结果表明,F904 与新型免疫抑制剂Rapam ycin 的结构一致     

各类型食管癌组织中CDK16的表达及意义

采用组织芯片技术结合免疫组织化学技术检测各类型食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌)以及食管胃交界癌、胃癌中细胞周期素依赖性激酶16(cyclin dependent kinase 16,CDK16)的表达情况.使用数学统计分析软件研究CDK16蛋白的表达与食管鳞癌临床病理特征之间的关系.结果显示,CDK16在不同类型食管癌中的表达存在差异.CDK16在食管鳞癌中呈强阳性表达,且表达强度与肿瘤的分化程度负相关.CDK16在食管鳞癌细胞中表达部位的变化与肿瘤的恶性程度密切相关.CDK16的表达与食管鳞癌患者的性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤最大径及肿瘤的病理形态均没有显著相关性(P0.05),而与肿瘤的病理分级、淋巴结转移及TNM临床分期有显著相关性(P0.05).以上结果表明,CDK16在食管癌中的表达具有组织学特异性.CDK16在食管鳞癌的发病过程中发挥着重要的作用,而检测CDK16的表达有助于食管鳞癌的临床诊断.     

真菌异多糖与肿瘤的非特性免疫

随着现代医药科学技术的飞速发展,肿瘤防治的研究也日新月异,科学家们不但对癌细胞的生物学特性,以及致癌因素等有了深入的了解,而且在临床治疗的手段上也不断创新,其中肿瘤的免疫疗法,就是一个重要的方面。晚近以来国内外大量的研究结果表明,机体的免疫状态与肿瘤的发生和发展有着密切的关系,机体的免疫功能愈低下,发生肿瘤的机会愈多,且肿瘤生长愈快。反之,机体的免疫功能增强,出现肿瘤的机率就减小,且肿瘤生长较慢,甚至停止生长。因此,从免疫疗法去寻找新的抗肿瘤增强物质,是当前许多国内外学者最感兴趣的课题之一。其中从真菌多糖中筛选具有免     

光动力疗法诱导的免疫原性细胞死亡的研究进展

光动力疗法（PDT）已被证明可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）.但是由于PDT本身的局限性以及肿瘤部位的免疫原性差和免疫抑制环境的原因，单独的PDT在癌症免疫治疗中难以获得强大而持久的适应性抗肿瘤功效，往往需要采用不同的策略来提高肿瘤的免疫应答效果.因此，文章简述了光动力学机理、ICD原理，以及对PDT诱导的ICD的各种不同策略进行了总结和讨论，策略包括增加氧气（O₂）和靶向性提高PDT效果，PDT联合光热疗法（PTT）和化疗等治疗方式，PDT结合免疫检查点以及免疫佐剂抑制来提高ICD效应，以此为研究人员提供更多的癌症免疫治疗方面的参考.