紫杉醇类似物抗癌活性构效关系的神经网络模式识别研究

经对MM3、MM＋、MNDO、PM3几何优化结果进行比较,选用速度最快且精确度较好的MM3分子力学方法计算43个紫杉醇类似物的优势构型,应用MNDO法计算了化合物的电子结构,并用回归分析和BP神经网络模式识别方法寻找其电子结构与抗癌活性的关系．结果表明：（1）紫杉醇类似物及C13侧链的油水分配系数与活性参数问呈抛物线关系,最适油水分配系数Popt=3．14;（2）2-OBz中Bz基团的负电荷密度越大,C1、C3原子的正电荷密度越大对活性越有利;（3）R1、R2、1-OH和2-OBz基团可能是药物与受体作用的重要部位．四参数的定量构效关系显著性较好,神经网络模式识别总识别率为98％,可较精确地预测化合物的抗癌活性．     

蜂毒肽类似物的基因表达与构效关系

采用先前建立的蜂毒肽构效关系（QSAR）模型,预测设计了6条蜂毒肽类似物基因.采用Pichia pastoris表达系统,构建pPICZα-A-Mel重组质粒,电击转化酵母.以α-因子为分泌信号,在GS115中进行分泌表达.经筛选、诱导培养后,6×His亲和层析纯化表达产物,并经Tricine-SDS-PAGE电泳证实.新设计的6条类似物基因表达后的抑菌活性与重组天然蜂毒肽相比,4条增强,2条减弱.类似物【C】的抑菌效价是重组天然蜂毒肽的1.62倍左右,活性最强.类似物【B】的表达量最高,其抑菌活性仅次于【C】.6种类似物的溶血活性均降低至重组天然蜂毒肽的1/15以下.对蜂毒肽分子结构的优化设计合理,达到了保留或提高抑菌活性、降低溶血活性的目的.     

蜂毒肽类似物的基因表达与构效关系研究

根据先前建立的蜂毒肽QSAR模型预测，为获得溶血活性相对最低，保留或提高抑菌活性的蜂毒肽类似物。设计了六条蜂毒肽类似物基因，采用P. pastoris表达系统，通过构建 pPICZα-A-Mel重组质粒，电击转化酵母。以α-factor为分泌信号，在GS115中分泌表达。以MDH、MMH筛选，诱导培养，6×His亲和层析纯化表达产物, Tricine-SDS-PAGE电泳证实。新设计的六条类似物基因表达后抑菌活性与天然序列蜂毒肽相比，四条增强，两条减弱。类似物【C】抑菌效价(U)为1.29，是重组天然序列蜂毒肽的1.6倍左右，活性最强，而重组天然序列蜂毒肽为0.7977。类似物【C】溶血活性比天然序列蜂毒肽降低至1/25。类似物【B】的表达量最高，为0.31mg/mL，其抑菌活性仅次于【C】。两种类似物的溶血活性降低至天然序列蜂毒肽的1/25左右，两种降低至1/20左右，还有两种降低至1/15左右。对蜂毒肽分子结构的优化设计合理，达到了保留或提高抑菌活性，降低溶血活性的目的。     

磺化二氯苯醚菊酯的结构鉴定

二氯苯醚菊酯磺化粗产物经衍生化反就后和到其苄基硫脲衍生物，通过对该衍生物的结构分析，最终确定了磺化物的确切结构。     

对胺基马尿酸盐类似物的构效关系研究

采用分子动力学的模拟退火技术和MonteCarlo方法寻找了20个胺基马尿酸盐类似物的优势构象，用分子力学方法进行了结构优化，再用半经验量子化学方法中的PM3对之进行了进一步优化，并做了电子结构计算．根据计算结果对该类配合物的肾小管分泌机制进行了讨论：此类化合物具有良好肾小管分泌能力，结果显示分子中羰基氧电荷、羧基双键氧和羧基单键氧电荷之和∑Q均处在一个很小的区间内．据此推论羰基氧、羧基双键氧和羧基单键氧均参予了与肾小管受体的相互作用，而且它们是以协同作用与肾小管受体分子作用．这与Despopoulos理论一致。     

醚—醚桥键间与醚—酮桥键间苯环运动的AM1量子化学研究

本文应用ＡＭ１半经验量子化学计算研究了醚－醚桥键间及醚－酮桥键间苯环的运动状况．计算结果表明，苯环在这两类桥键间的运动曲线十分相似，有一个宽度相近且具有较小势能的区域及最优构象均位于苯环与分子骨架成夹角４０°左右．从理论上解释了两类桥键在结晶行为上的等同性     

新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的构效关系研究

采用分子动力学的模拟退火技术和Monte Carlo方法寻找了一类新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体分子的优势构象,用分子力学方法进行了结构优化,然后用半经验量子化学方法中的AM1方法进一步优化,并做了电子结构计算.用计算所得物化参数对配体亲和性进行多元线性回归分析.回归结果表明:化合物的半抑制浓度对数lgc50值与分子最大正电荷、分子偶极矩及氮氧原子间距相关.根据计算结果对该类化合物与受体的作用机制和作用位点进行了讨论.     

五味子素清除自由基构效关系的理论解释

五味子素是传统中药五味子的有效成分 ,包括 8种联苯环辛烯类木质素 .药理实验表明 ,五味子素有很强的抗氧化作用 ,不但可高效清除羟基自由基 (· OH)和超氧阴离子自由基 (O.- 2 ) ,还可有效保护细胞膜免受自由基损伤 .考虑到五味子及相关药物联苯双酯的广泛应用 ,从理论上阐释上述构效关系将有重要的理论意义和实用价值 ,并有可能设计出更有效的联苯环辛烯类抗氧化剂 .为此 ,本文用量子化学方法探讨了这一问题 .发现二氧甲基基团具有较大的 O原子负电荷及 C原子正电荷 ,且空间位阻较小 ,因此成为决定五味子素抗氧化活性的关键因素 .在此基础上 ,还构建了若干活性更高的联苯环辛烯类抗氧化剂     

新型醚类拟除虫菊酯MTI—800及其类似物的合成研究

MTI-800及其类似物是一类兼具杀虫、杀螨且对鱼类低毒的醚类拟除虫菊酯.本文详细介绍了这类化合物的合成通法,并就其主要中间体A-对乙氧基苯基-3-甲基丁醛的合成提出了新合成路线.本研究共提出七个在国内为首次合成的新型菊酯,其中四种尚未见文献报道.药效测试数据表明:MTI-800为低鱼毒性优良的杀虫剂.     

白藜芦醇类似物热力学性质的构效关系

为了研究热力学性质的构效关系,选取了60种白藜芦醇类似物的热力学性质作为分析对象,引入了主量子拓扑指数{0P2,0P4,0P_3'}、{∑⁰P}。通过对比分析,兼顾模型的简洁性,确定{∑⁰P}为模型的基本自变量。结合正弦级数的特点,引入{sin(k∑0P)}(k=1,2,3…)到模型中期望消除残差。以调整判定系数最大(R²_adj)为目标,在控制变量多重共线性并兼顾变量最少的条件下,建立了各热力学性质构效关系模型。结果表明:引入sin(5∑⁰P)、sin(8∑⁰P)到模型中,能较好地消除残差,提高模型的预测能力,所有建立的模型的相关系数均大于0.99,甚至达到1。采用交叉验证方法对模型的稳健性进行了检验,并对样本外分子的热力学性质进行了预测,结果表明所建模型具有良好的稳健性和预测能力。     

氯苯胺类化合物毒性定量构效关系研究

应用B3LYP密度泛函理论方法计算氯苯胺类化合物的量子化学参数,研究了该类化合物对发光细菌毒性作用的定量结构活性关系(QSAR),应用逐步回归方法建立的方程具有显著统计学意义. 结果表明:该类化合物对发光细菌的毒性作用随分子最低空轨道(LUMO)能级的降低而增大,随分子中氯取代数目的增加而增大.     

溴醚菊酯的合成研究

本文成功地合成了未见文献的新型醚菊酯－溴醚菊酯，每步反应收率均在７０％以上，对无催化剂存在下的芳环的溴代反应也进行了具有理论和实际意义的研究。     

苯甲酰类化合物构效关系的模式识别研究

用ＣＮＤＯ／２量化方法计算了３５个苯甲酰类化合物的量化指数,并应用模式识别方法研究了该类化合物的结构对治疗患Ｌ１２１０肿瘤小鼠药效的影响,得到满意的分类图。结果表明化合物的抗癌活性的主要影响因素为ＣＱＳ、ＥＬＵＭＯ、ＥＳＨＥＰ和π,药物的抗癌活性主要是通过抑制核苷酸还原酶所致,而且化合物在体内到达受体的过程和难易程度对药效的影响较大。     

氟康唑及其衍生物构效关系的分子力学和量子化学研究

利用分子力学程序MMPM和量子化学程序CNDO／2对一系列C－8位上以氮原子与母体相连的氟康唑类分子进行计算，将计算的分子轨道指数进行多元逐步回归处理，建立了多元线性回归方程，对影响抑菌活性的主要因素做了讨论。     

抗肿瘤喹唑啉衍生物的定量构效关系

用量子化学密度泛函(DFT)及分子力学(MM )方法,计算了一系列抗肿瘤喹唑啉衍生物分子的电子结构、几何结构及分子性质(广义结构参数),并通过回归分析,筛选出主要因素,建立定量构效关系(QSAR)方程.发现该类化合物分子的抗肿瘤活性与一些广义结构参数有密切关系,特别是苯环18位碳上取代基(R)的体积与表面积的比值r18,嘧啶环与苯环(C环)间的距离d,以及次低未占据分子轨道(NLUMO)的能量NL与抗肿瘤活性显著相关,可通过取代基的选择与计算来筛选药效最佳的先导物.QSAR方程的拟合相关系数(R2)及交叉验证相关系数(q2)分别为0.851 6和0.714 6,表明所得模型具有可信的预报能力,可用以精确预测该系列化合物活性,并为设计抗肿瘤活性更高的喹唑啉衍生物及作用机理分析提供理论指导.     

含氮杂环衍生物的摩擦学定量构效关系研究

以从头计算Hartree-Fock分子轨道法计算了苯并恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、二氢噻唑以及哌嗪5种母核的17种含氮杂环衍生物润滑油添加剂的量子化学结构参数,通过多元线性回归分析研究了这些分子的摩擦系数与量子化学结构参数之间的关系,建立了具有良好拟合效果和预测能力的摩擦学定量构效关系模型.结果表明,含氮杂环衍生物的总能量和偶极矩是影响其减摩性能的主要量子化学结构参数,并对减摩机理进行了探讨.     

新型醚类拟除虫菊酯MTI-800及其类似物的合成研究

MTI-800及其类似物是一类兼具杀虫、杀螨且对鱼类低毒的醚类拟除虫菊酯。本文详细介绍了这类化合物的合成通法,并就其主要中间体A-对乙氧基苯基-3-甲基丁醛的合成提出了新合成路线。本研究共提出七个在国内为首次合成的新型菊酯,其中四种尚未见文献报道。药效测试数据表明:MTI-800为低鱼毒性优良的杀虫剂。     

新型苯基醚类苯并呋喃衍生物的合成

以水杨醛与2-溴-4’-氟苯乙酮为原料,合成2-(4-氟苯甲酰基)苯并呋喃,进一步与酚反应,合成得到6个新的苯基醚类苯并呋喃衍生物(2a~2f),其结构经IR、1H NMR和13C NMR进行了表征.     

三元不对称有机磷酸酯杀虫剂的定量构效关系研究

采用二次多项式逐步回归分析法建立了三元不对称有机磷酸酯类杀虫剂的多元非线性构效关系回归模型.模型不仅具有明确的物理意义,而且拟合精度较高,复相关系数R=0.9781,拟合相对误差平方和的平均值为0.0015.该模型对三元不对称有机磷酸酯类杀虫剂的研究具有一定的指导意义.