The biosynthesis of penicillin

Zusammenfassung Auf der Grundlage einschlägiger Veröffentlichungen wird ein Mechanismus für die Biosynthese des Benzylpenicillins angegeben, welcher dessen unmittelbare Vorstufen und ihren Aufbau sowie die zur Bildung des Benzylpenicillins führende Reaktionsfolge festlegt. Danach erscheinen als unmittelbare Vorstufenl-Cystein, Dimethylbrenztraubensäure oder Dihydroxyisovaleriansäure, Ammoniak oder die Aminogruppe von Aminosäuren und Phenylessigsäure. Die Vereinigung dieser Vorstufen zu Benzylpenicillin vollzieht sich unter Bildung dreier Peptidbindungen und eines mit Dehydrierung verknüpften Ringschlusses. Für den Aufbau desl-Cysteins wird ein Reaktionsschema vorgeschlagen, welches der bei der Biosynthese beobachteten Aufnahme von Ameisensäure, Glycin, Serin, Methionin und Schwefelsäure in das Penicillinmolekül Rechnung trägt. Die Entstehung von Dimethylbrenztraubensäure oder Dihydroxyisovaleriansäure wird auf eine Azyloinkondensation von Brenztraubensäure mit Azetaldehyd und nachträgliche Umlagerung des Reaktionsproduktes zurückgeführt. Die Tatsache, dass die festgestellten Vorstufen allgemein verbreitete Stoffwechselprodukte sind, gibt eine wahrscheinliche Erklärung für die Bildung von Penicillin durch verschiedene Spezies vonPenicillium, Aspergillus und anderen Pilzen. Die noch nicht völlig geklärten biochemischen Unterschiede zwischen Stämmen mit hoher und niedriger Penicillinproduktion lassen sich vielleicht darauf zurückführen, dass bei ersteren grössere Mengen der unmittelbaren Penicillinvorstufen oder ihrer Vorläufer zur Verfügung stehen, welche bei letzteren zur Förderung des Wachstums und der Fortpflanzung der Pilze dienen.     

The early effects of low DDT doses on the nervous system in animal experiments

Zusammenfassung Es wurde bei Verabreichung eines mit 40-0,5 mg DDT/kg Körpergewicht vermischten Futters an Ratten festgestellt, dass 40 und 20 mg DDT die Frequenz und Amplitude, 10 mg nur die Amplitude des spontanen EEG erhöht. Bei Verabreichung von 5 mg waren, bei stroboskoper Belastung, die Veränderungen noch sichtbar. Dosen zwischen 20 und 2,5 mg verminderten die Dauer und Tiefe der auf den Gehirnstamm als Angriffspunkt wirkenden Nembutalnarkose. Dosen von 2 bis 0,5 mg blieben wirkungslos. Die Vermutung wird ausgesprochen, dass sich durch DDT im Gehirnstamm ein Irritationsherd im Zusammenhang mit der Anhäufung von Acetylcholin bildet.     

Chemical modifiers of passive ion permeability of the erythrocyte membrane

Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wird ein Überblick über die Probleme gegeben, die bei der Interpretation der Wirkung von Substanzen auftreten, welche die passive Ionenpermeabilität der Erythrozytenmembran beeinflussen. Dabei wird besonderes Gewicht auf Hemmstoffe der Anionenpermeabilität gelegt.1-Fluoro-2,4-Dinitrobenzol (DNBF) und 5-Methoxy-2-Nitrotropon (MNT) können mit Aminogruppen kovalente Bindungen eingehen. Beide Substanzen werden von der Erythrozytenmembran irreversibel gebunden. Sie hemmen die Permeabilität für Anionen und steigern sie für Kationen. Die Wirkung des MNT auf die Kationenpermeabilität wird allerdings nur sichtbar, wenn es zusammen mit einer nahezu hämolytischen Menge an Äthanol dem Inkubationsmedium zugesetzt wird. Die Beobachtungen stehen im Einklang mit der Hypothese, dass die Erythrozytenmembran ein Anionenaustauscher ist, in dem Aminogruppen als Träger der positiven Festladungen vorhanden sind.Schwieriger lässt sich die Hemmwirkung einer Reihe von Stoffen erklären, die nicht mit Aminogruppen reagieren können. Dinitrophenol und Benzoat hemmen den Sulfationenfluss nichtkompetitiv, ohne dabei eine Steigerung des Kaliumeffluxes herbeizuführen. Auch aliphatische Verbindungen, darunter primäre Alkohole und Amine, können die Anionenpermeabilität vermindern, wobei bereits ein deutlicher Hemmeffekt auftritt, bevor der Kaliumefflux vergrössert wird. Die einzige Gemeinsamkeit dieser chemisch sehr heterogenen Gruppe an Hemmstoffen ist der polar-apolare Charakter ihrer Moleküle, was zu einer Anreicherung dieser Stoffe an Grenzflächen zwischen Lipid und Wasser führen sollte.Die Beziehung zwischen Sulfatpermeabilität und Hemmstoffkonzentration lässt sich mit Hilfe einer einfachen, aus der Enzymkinetik bekannten Formel beschreiben. Zwischen dem gemessenen Sulfatfluss und der aufgrund der Festladungshypothese berechneten Sulfatkonzentration in der Membran besteht ein exponentieller Zusammenhang, der durch eine empirische Gleichung wiedergegeben werden kann. Mit Hilfe dieser Gleichung lässt sich der Anionenfluss auch in Gegenwart eines Hemmstoffes (Phenol) beschreiben, wobei sich nur eine der beiden empirischen Konstanten erheblich ändert.Die geschilderten Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass die Anionen bei der Penetration durch die Erythrozytenmembran mindestens zwei verschiedene, hintereinander geschaltete Permeabilitätsbarrieren überwinden müssen.     

Vitamin D,example and challenge

Zusammenfassung Vitamin D ist eine in verschiedener Hinsicht interessante Verbindung, deren Untersuchung zu neuen Erkenntnissen auf dem Gebiete der Stereochemie, der Photochemie und der Reaktionsspezifität beigetragen hat. Insbesondere die damals intrigierende Entstehungsweise unter dem Einfluss von Ultraviolettstrahlung (antirachitische Wirkung des Sonnenlichtes) hat frühzeitig die Aufmerksamkeit von Chemikern und Physikern erregt. Es sind dann die sehr spezifisch verlaufenden thermischen und photochemischen Isomerisierungen gewesen, die zum Verständnis des Reaktionsmechanismus und zu den dem Reaktionsverlauf zu grunde liegenden Gesetzmässigkeiten geführt haben. Auch bieten die Moleküle der unterschiedlichen Vitamin-D-Isomeren mit deren Chiralitätszentren und dem polyzyklischen Aufbau nach wie vor ein fruchtbares Gebiet zur Prüfung der Reichweite der modernen Konformationsanalyse und von chiroptischen Betrachtungen.Es wird eine Übersicht über die verschiedenen experimentellen Ergebnisse und die daraus entwickelten theoretischen Spekulationen gegeben. Als Grundlage wird immer wieder die genaue Kenntnis der molekularen Geometrie und der Bindungsverhältnisse angestrebt. Diese lässt sich heutzutage mittels Konformationsanalyse, Valence Force Field-Kalkulationen und insbesondere auch Röntgenanalyse in konsistenter Weise gewinnen. Bei der weiteren Diskussion der (photo)chemischen Prozesse zeigen sich 3 Faktoren zum Verständnis und zur Voraussicht des Ablaufs wichtig. Es ist die schon längst bekannte sterische Hinderung und zwei weitere, beim Studium der Reaktionen im Vitamin-D-Gebiet zuerst formulierte Faktoren: der Einfluss der Orbitalsymmetrie und (für Photoreaktionen) die Lage des Konformationsgleichgewichtes im Grundzustand. Insbesondere das letztgenannte Prinzip hat sich bei der Auffindung von bisher unbekannten Photoprodukten des Vitamins D als sehr wichtig erwiesen.Auch in der Zukunft werden die von der Natur sorgfältig selektionierten Moleküle von Vitamin D und dessen Isomeren ein anregendes Beispiel und Untersuchungsobjekt beim Studium der detaillierten Mechanismen von Photoisomerisierungen und bei der Konformationsanalyse von Molekülen in aktiviertem Zustand darbieten.

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14th Paul Karrer Lecture, presented 20 June 1973, in the Aula of the University of Zurich.     

Sexual dimorphism in contraction properties and fibre of the flexor carpi radialis muscle of the frog (Rana temporaria L.)

Zusammenfassung Es wird ein Sexualdimorphismus beim Daumenbeugemuskel (m. flexor carpi radialis) des Frosches (Rana temporaria L.) mit Bezug auf das Kontraktionsverhalten, wie auch in histochemischer Richtung, festgestellt. Kontraktions- und Relaxationszeit sind bei männlichen Muskeln veralaugsamt mit entsprechender ATPase-Aktivität. Saionbedingte, geschlechtstypische Testosteronkonzentrationen stehen damit im Zusammenhang.     

The neurogenic activity of high potency substance P

Zusammenfassung Gereinigte Präparate von Substanz P mit Aktivitäten von 10, 1000 und 10 000 E/mg verstärken das vierte Potential der dorsalen Nervenwurzel im Rückenmark der Katze (Verabreichung nach LSD). Unsere Befunde bestätigen frühere Beobachtungen und legen die Vermutung nahe, dass bei fortschreitender Reinigung ein Teil der neurotropen Aktivität zusammen mit der leiotropen angereichert wird.     

Change of threshold during dark adaptation measured with orange and blue light in cats and rabbits

Zusammenfassung Bei Kaninchen und Katzen wird während Dunkeladaptation die für schwellennahe Antworten konstantei Amplitude im Elektroretinogramm notwendige Lichtenergie bestimmt. Nach Helladaptation (15 min, Reizschwelle am Ende der Helladaptation 10^–5 bis 10^–6 der Dunkelkontrolle) zeigt sich in der Dunkeladaptationskurve ein Knick ähnlich dem, der beim Menschen den Übergang der Zapfen-zur Stäbchenadaptation anzeigt. Beim Kaninchen sind die für 462 und 605 mµ gemessenen Reizschwellen vor und nach dem Knick mit den im dunkeladaptierten Zustand erhaltenen Werten identisch. Unter gleichen Bedingungen wird bei der Katze bis zum Knick eine Purkyn-Verschiebung gesehen, jedoch fehlt diese nach Helladaptation an ein schwächeres Licht, während der Knick nachweisbar bleibt.     

Chemical approaches to intermediates of enzyme catalysis

Zusammenfassung Die Untersuchung von Enzymsubstratkomplexen auf katalyse-induzierte Änderungen der chemischen Reaktivität hat sich als ein aufschlussreicher experimenteller Zugang zum Mechanismus enzymatischer Reaktionen erwiesen. Ternäre Systeme bestehend aus Enzym, Substrat und einem geeigneten Reagens (Tetranitromethan=TNM) sind auf katalyse-abhängige Reaktionen geprüft worden, die nur im vollständigen System, jedoch nicht mit Reagens und Enzym allein oder Reagens und Substrat allein beobachtet werden. Untersuchungen mit Aldolasen und Aspartat-Aminotransferase haben ergeben, dass katalyseinduzierte Reaktivität sowohl auf dem Substrat-als auch auf dem Enzymteil eines Enzym-Substratkomplexes nachgewiesen werden kann.Im Reaktionsmechanismus von Muskelaldolase (eine Lysinaldolase) und von Hefealdolase (eine Metallaldolase) lässt sich mit TNM ein intermediäres Carbanion des Substrats nachweisen. Die TNM-carbanion-Reaktion lässt sich spektralphotometrisch verfolgen und ist benutzt worden, um carboxypeptidase-behandelte Muskelaldolase und den Effekt von Cofaktoren auf die Hefealdolase zu untersuchen.Katalyse-induzierte Reaktivitätsveränderungen einer Enzymseitenkette sind bei der Aspartat-Aminotransferase beobachtet worden. Ein essentieller Tyrosylrest, der in der Abwesenheit von Substrat nicht mit TNM reagiert, wird ungewöhnlich reaktiv im Laufe der Katalyse und ermöglicht dabei seine selektive Nitrierung.Die katalyse-synchrone oder synkatalytische Aktivierung dieses Aminosäurerests scheint ein integraler Bestandteil des katalytischen Mechanismus von Aspartat-Aminotransferase zu sein und wird vermutlich durch katalyse-induzierte Konformationsänderungen des Enzym-Coenzym-Substratkomplexes hervorgebracht. Mögliche funktioneile Zusammenhänge synkatalytischer Reaktivitätsänderungen funktioneller Gruppen mit der Konformationsflexibilität des Enzymproteins und dem Vorkommen metastabiler Zwischenprodukte in der Enzymkatalyse werden diskutiert.     

Cellular distribution of catalase activity in red cells of homozygous and heterozygous cases of acatalasia

Zusammenfassung Es wird ein Verfahren beschrieben, welches im Blutausstrich katalasehaltige und katalasefreie Erythrocyten zu unterscheiden erlaubt. Dieses beruht auf der sehr ungleichen Methämoglobinbildung bei Inkubierung der Zellen mit Glucose und Glucoseoxidase. Es wird nachgewiesen, dass im Blut homozygoter Defektträger 0,5-1% aller Erythrocyten einen anscheinend normalen Katalasegehalt aufweisen. Im Blut heterozygoter Defektträger konnten keine Anhaltspunkte für das Bestehen zweier Zellpopulationen von verschiedener Katalaseaktivität gefunden werden.     

Photosensitivity of the pineal organ in the teleost,Salmo irideus (Gibbons)

Zusammenfassung Mikroelektrodenableitung der freigelegten Epiphyse der Regenbogenforelle,Salmo irideus (Gibbons), zeigt eine spontane Impulsaktivität, die bei Belichtung des Organs gehemmt wird und auch nach Entfernung der lateralen Augen bestehen bleibt. Nach Helladaptation des Pinealorgans an ein starkes Licht ist während des nachfolgenden Dunkelaufenthalts eine Empfindlichkeitszunahme um das 10⁵-fache festzustellen. Die Spektralsensitivität der Hemmung ähnelt der Absorptionskurve eines Photopigments mit Maximum bei 505 mµ.     

High-fat diet and the development of obesity in albino rats

Zusammenfassung Männliche, geschlechtsreife Wistar-Ratten wurden 44 Wochen lang mit isokalorischen Diäten gefüttert, die entweder einen erhöhten Fett- oder Kohlehydrat- bzw. Eiweissanteil enthielten. Zwischen den eine fettreiche und eine kohlehydratreiche Diät erhaltenden Tieren zeigten sich keine statistisch bedeutsamen Unterschiede in bezug auf ihre Gewichtszunahme und den Gesamtanteil des Körperfettes. Diejenigen Tiere, die eine Diät mit erhöhtem Kaseingehalt erhielten, nahmen in Übereinstimmung mit den Literaturangaben weniger an Gewicht zu und lagerten auch weniger Körperfett ab. Wie aus unseren Ergebnissen hervorgeht, muss ein hoher Fettanteil in der Diät von sich aus noch nicht zur Fettsucht bei Ratten führen.     

Moulting hormone inLocusta migratoria: Rate of Ecdysone 20-hydroxylation and excretion during the last larval instar

Zusammenfassung Der Titer von Ecdyson und Ecdysteron in Heuschrecken (Locusta migratoria) des V. Larvenstadiums wurde getrennt bestimmt. Ecdysteron herrscht zur Zeit des Titermaximums vor. Durch Injektion von radioaktivem Ecdyson wird gezeigt, dass dies durch ein Ansteigen der Steroid-20-Hydroxylase-Aktivität verursacht wird. Die Ausscheidung von Häutungshormonen mit dem Kot sorgt für das Sinken der Häutungshormon-Konzentration in den Tieren.     

Structure and chemical composition of collagen gel

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass die gelösten Eiweisskörper bei Abwesenheit von Regulierungssubstanzen ein netzförmiges Gel bilden. Dieses enthält Fibrillen ohne periodische Struktur und nadelartige «Tactoïde» mit typischer Periodizität.     

Permeability of the blood-brain-barrier in lymphostatic encephalopathy combined with complex vitamin B deficiency. The protective effect of vitamin (factor) P treatment

Zusammenfassung Die bereits bekannte Permeabilitätszunahme der Blut-Hirnschranke bei der lymphostatitischen Enzephalopathie wurde mittels einer neuen Methode bestätigt: i.v. infundiertes PVP, mit einem Molekulargewicht von 40.000, drang bei normalen Kontrollratten in die Hirnsubstanz nicht ein; bei Tieren mit einer lymphostatischen Enzephalopathie war PVP in der Hirnsubstanz nachweisbar. Eine komplexe B-Avitaminose führt ebenfalls zum Eindringen von PVP in die Hirnsubstanz; eine Kombination zwischen lymphostatischer Enzephalopathie und komplexer B-Avitaminose hat eine Addition der Permeabilitätsstörung zur Folge. Zwei in die «Vitamin P-Familie» gehörende Stoffe, Cumarin und Troxerutin, übten einen weitgehenden protektiven Effekt gegen die Zunahme der Permeabilität der Blut-Hirnschranke aus.     

On the binding of gelatine to modified serum proteins through formaldehyde in an experimental blood volume expander

Zusammenfassung Beim Formolieren und Erhitzen einer Mischung von Rinderserum und teilweise abgebauter Gelatine wird ein Teil der Gelatine kovaliert an die Moleküle des bei diesem Prozess modifizierten Serums gebunden. Die Trennung der noch freien von der an die Serumproteine gebundenen Gelatine konnte durch Gelfiltration mit Sephadex G 200 und durch fraktionierte Fällung mit Trichloressigsäure erreicht werden.     

Excitability changes and muscle atrophy after de-afferentation

Zusammenfassung 1. Die Deafferenzierung der hinteren Extremität bei Ratten und Katzen verursacht eine Neigung zur Extension, welche sich 7–10 Tage nach der Operation zu entwickeln beginnt; diese sehr ausgeprägte Neigung wird durch eine erhöhte Erregbarkeit der motorischen Vorderhornzellen erklärt, welche die Extensoren innervieren.2. An der deafferenzierten Extremität atrophieren die Antigravitationsmuskeln (m. soleus und m. gastrocnemius), während man bei den Flexoren (m. extensor digitorum longus und m. tibialis anterior) kein Anzeichen von Atrophie findet.3. Die Deafferenzierungs-Atrophie der Antigravitationsmuskeln ist als eine in der Peripherie eintretende metabolische Folge des veränderten Funktionszustandes der Nervenzentren aufzufassen. Diese Ansicht konnte mit Hilfe weiterer Experimente (Reinnervation und Arbeitshypertrophie) bestätigt werden.     

Effect of alloxan diabetes and insulin administration on the incidence of pituitary necrosis caused by hexadimethrine bromide in rats

Zusammenfassung Während Alloxan Diabetes die Sensitivität der Ratten für die Wirkung des Hexadimethrin-Bromid (HB) nicht steigert, bewirkt Insulinbehandlung eine starke Erhöhung der HB-Empfindlichkeit. Die Mehrzahl der mit Insulin + HB simultan behandelten Ratten starb innerhalb von 2 Tagen, und in den Adenohypophysen zeigten sich häufig Nekrosen. Da die potenzierende Wirkung des Insulins bei Ratten, deren Histamin-Depots durch Vorbehandlung mit Polymyxin und Substanz 48/80 depletiert worden waren, nicht zur Geltung kam, wird angenommen, dass beim HB-potenzierenden Effekt des Insulins auch das Histamin eine Rolle spielt.     

Hematological and serological investigations in heteroparabiosis

Zusammenfassung In der Heteroparabiose Maus-Hamster kommt eine parabiotische Intoxikation und hämolytische Anämie bei der Maus in 88% der Fälle zustande. Eine Immunisation der Maus mit Hamsterhauttransplantaten, die 10–12 Tage vor der Parabiose unternommen wird, kann die Erscheinung der Anämie bis auf 18% der Fälle herabsetzen. In Heteroparabiosen, die mit starker hämolytischer Anämie bei der Maus verliefen, wurde stets die Anwesenheit der Hämagglutinine und unvollständiger Antikörper im Serum des parabiotischen Hamsters festgestellt.     

Standardisation of biological Ink for the study of vascular injury in inflammation

Zusammenfassung Es wird eine Methode zur Markierung geschädigter Blutkapillaren mit standardisierter und entgifteter Tusche entwickelt. Die Konzentrierung der Tusche durch Druckdialyse ergibt ein nichttoxisches Produkt mit einer wirksamen Mindestdosis Ruß von 120 mg/kg.     

Effect of penicillin on ribonucleic acid synthesis in lymphocytes of sensitized individuals

Zusammenfassung Es wird gefunden, dass Penicillin zur RNS-Synthese während der ersten 4 h der Kultur stimuliert und 7–13% der Blutlymphozyten bei Menschen eine Sensibilisierung gegen dieses Antibioticum aufweisen. Der ermittelte Prozentsatz gleicht dem der unter Penicillineinfluss transformierenden Lymphozyten bei ein und derselben Person. Ein Einfluss von Penicillin auf die RNS-Synthese der Lymphozyten bei nicht sensibilisierten Personen wurde nicht gefunden.