新兴的药物基因组学

药物基因组学（Pharmacogenomics）是一门研究个体的遗传学特性是如何影响机体对药物应答的学科。该单词来自药物学（pharmacdogy）和基因组学（genomics）两个单词的组合，因此，这是一个横跨制药学和遗传学两大学科的交叉科学。     

1998～2003年:美国人类基因组计划的新目标(续)

目标4──功能基因组学技术人类基因组计划正在对生物学和医学在下一个世纪及其以后的研究产生革命性的作用。整个基因组序列的获得为生物学带来了一种常称为功能基因组学的新方法──在基因组水平上阐明DNA序列的功能。一些已经完成测序的生物的经验证实了许多基因和基因组的其它功能元件仅在整个DNA序列已知的情况下才能得以发现,序列数据的积累将促进这些发现。但是,获知一个基因或者其它元件的结构仅仅回答了问题的一部分。下一步是通过了解基因组与它们所处环境的相互作用来阐明其功能。目前在基因组水平上研究DNA功能的方法包括…     

重度抑郁症多脑区基因表达谱分析

重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种环境与遗传因素共同作用导致多个基因功能失调的复杂疾病,现正在严重危害全球人类的身心健康.全基因组基因表达分析能检测全基因组基因的时空表达模式,正被广泛用于精神类疾病的研究.然而,由于MDD患者不同脑区可能存在不同的活化模式,以及该疾病可能受多个中效或微效基因的调控,传统的单脑区单基因分析方法难以有效揭示其发病的生物学机制.本研究采用多脑区以及基因集合的分析模式,搜集了前人研究中13个来源于不同脑区的、包含患者与对照组脑转录组数据的数据集,对其进行基因集富集分析(gene set enrichment analysis).结果显示神经元分子标记基因集在纹状体、前扣带皮层和杏仁核中显著下调,这与目前研究者对MDD分子机理的理解较为一致.我们的分析也显示MDD患者脑中胶质细胞的分子标记物活性出现异常,但是其在不同脑区与同一脑区不同数据集间却呈现复杂的变化模式.一个有趣的发现是,星形胶质细胞分子标记基因集与少突胶质细胞分子标记基因集在MDD患者前扣带皮层脑区的活性在男女样本中呈现相反的变化趋势,在杏仁核也存在活性变化的性别差异.在MDD与双相情感障碍和精神分裂症的比较分析中,我们发现与MDD类似,神经元分子标记基因集的活性在双相情感障碍与精神分裂症患者的多个脑区也呈现一致性下调,而在这2种疾病中胶质细胞分子标记基因集与脉络丛分子标记基因集的活性则与抑郁症存在差异.总体来看,本研究基于对大数据的分析,从全基因组角度对抑郁症的分子机理进行了一些探索,鉴别了一些在抑郁症患者中分子活性反常的脑区以及可能与这些反常相关联的群体或个体基因表达模式,为后期的功能研究提供候选分子靶标,为诠释基因-脑-行为的关系奠定基础.     

人类基因组计划会怎样改变未来

如果知道了基因的构成和相应功能,人类就能通过基因测试掌握各种病兆,甚至可以预测自己每天需要多少营养;医生们将会根据病人基因的不同而设计出不同的治疗方案;药厂也将会针对病因而不是症状研制药品,基因本身也将成为药品,以使疾病在症状发生前,即病变还处在分子水平时被消灭.     

破译蛋白质

生物学真正是21世纪科学。科学家在2001年宣布，在花费了10年和24亿英磅之后，一项国际性的努力已经在产生一幅人类基因组草图方面获得成功。现在正在制订有关一项更大的规模倡议的计划。已经创建了人类蛋白质组组织(HUPO)，以协调人类蛋白质组的破译——即充分认识人体每个蛋白质的结构和功能。蛋白质领域中的这个与人类基因组计划相当的计划对在分子水平上认识疾病和加快药物的发现速度是至关重要的。没有它，人类基因组计划产生的一切数据就没有什么实际用途。虽然基因可能提供了生命的蓝图，但是根据这些信息产生行为并推动人体发挥功…     

蠕虫线粒体基因组研究及其应用进展

蠕虫主要包括扁形动物和线虫,其种类繁多,生活方式多样,可寄生于动物和植物体内,引起蠕虫病,其中血吸虫病、棘球蚴病、旋毛虫病等是重要的人兽共患寄生虫病,在世界各地普遍流行,危害严重.蠕虫线粒体基因组的碱基组成、基因结构、基因变异等方面有其特点,这为蠕虫线粒体功能基因组学研究、比较基因组学研究、分子分类学研究、虫种(株)鉴定与分类、生态学研究、分子系统发育和进化分析等提供了重要依据,为蠕虫病的诊断、分子流行病学与生态学调查等分子检测方法的建立奠定了基础.近20年来蠕虫线粒体基因组研究得到了极大发展,迄今为止,已完成蠕虫93个种(虫株)线粒体基因组全序列测定和分析.本文将对蠕虫线粒体基因组序列分析方面的研究进展、应用和今后发展方向作一简要评述.     

基因组研究冲击传统制药业--贺林教授谈药物基因组学及其给制药业带来的挑战

贺林教授是中国改革开放后较早出洋留学的中国学者，他在欧洲呆了8年，专业方向是基因遗传学，目前他在中科院上海生命科学研究中心领导的课题组主攻方向是人脑疾病的发病机理研究。他每年有近一半时间在国外实验室搞合作研究和讲学，对国际上有关人基因组研究的情况、动向的掌握可谓洞若观火，前不久他在上海东方科技论坛上就当前国际人基因组研究的三个热点方向的介绍可谓语惊四座。会后记者特约采访了贺教授，着重就这三个方向之一的药物基因组学研究及其给国内药厂带来的挑战请教了贺先生。贺教授说，药物基因组研究是近半年来国际上一…     

同与不同——功能基因组学研究中的伦理学问题

作为一种适用于所有人类人种的概念，对人类生命的尊重，形成了一种称之为“人类中心主义”的观念。在这种观念支配下，长期以来，人们把采用动物实验来开发各种治疗方法以纾解人类的病痛视为一种正当的事情。但是，近期功能基因组学领域的进展，正使在动物身上进行医学研究的合理性发生了质的变化。当与人类的基因序列相似的序列在不同的物种中被鉴定出来时，人类独特性的观念受到了根本性的挑战。在本文中我们将强调指出，由于功能基因组学的新发展而带来的一种固有的紧张局面--一种存在于基因序列的科学意义与伦理学意义之闻的紧张关系--基因序列的应用目的是相同的，但伦理学意义却不同，这个问题不是很有讨论的必要吗？[编者按]     

多巴胺在精神分裂症阳性症状中的心理机制:新近理论和研究进展

精神分裂症是造成个人和社会巨大经济负担的中枢神经系统疾病之一,病因至今未明.由于还原论在科研领域的指导作用,人们过多地重视了由基因、分子及受体水平得到的发现去解释该疾病的发病机制.科学家们倾向于通过基因、分子及受体水平的研究结果去解释该病的发病机制.虽然该病是在中枢神经系统障碍的这一微观水平上产生的,但临床的诊断和治疗评定都是根据患者的行为表现这一宏观层面做出的.因此,要更全面地认识精神分裂症,研究者们需要有一套以基本的神经科学理论为基础的心理学理论来阐明该病发生发展中出现的许多现象,同时结合分子水平的研究进展更好地探究本病的发病机制.本文将以该病的妄想和幻觉这阳性症状为主线,选择性地阐述多巴胺神经递质系统在精神分裂症的病因、病理生理学和药物治疗学中的作用及相关神经系统功能的变化,并进一步用心理学的理论来诠释这些现象发生的原因.我们将重点叙述由Shitij Kapur提出的多巴胺-动机突显学说,并结合本实验室在条件反射躲避动物模型实验中的行为药理学研究结果对该理论进行深化和支持.文中介绍的这一学说将分子水平观察到的变化和行为改变彼此之间有机联系起来,强调了精神分裂症患者中枢神经系统存在多巴胺功能紊乱,导致了动机突显这一心理过程的异常,进而引起了患者阳性症状的出现.抗精神分裂症药物正是通过阻断多巴胺递质系统,抑制了异常的动机突显过程,从而改善了患者的症状.希望读者通过阅读本文能够对精神分裂症和多巴胺系统功能异常之间的关系有一个框架性的认识,从多巴胺分子水平和心理学的变化的角度更好地理解精神分裂症的发病原因、药物治疗机理、动物模型研究进展.     

大变革时代到来了吗?

美国国立卫生研究院(HIN)院长弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins,下图)曾是人类基因组计划(HGP)牵头人,被公认为该研究领域的领袖人物。在纪念人类基因组计划执行10周年之际,柯林斯应《自然》之约撰写的这篇文章中,回顾了过去十年来人类基因组学的发展,并从技术、政策、伙伴关系、药物基因组学和个性化药物的未来等总结出五条关键的经验教训。     

起航三维基因组学研究

人类基因组测序完成已有十多年.但是,基因组信息如何指导基因在特定空间和时间表达的机理仍有待阐明."结构决定功能"是认识自然规律中的一个共识.在生物学中,这一共识不仅适用于RNA、蛋白质等小规模的有机分子,同样也应该适用于全基因组这样的DNA大分子.最近的研究表明,基因组的三维空间结构对基因组的表达、调控等功能有重要的影响.因此,研究全基因组的三维空间结构和功能成为基因组学一个新发展趋势.基因组三维空间结构与功能的研究简称三维基因组学,是指在考虑基因组序列、基因结构及其调控元件的同时,对基因组序列在细胞核内的三维空间结构,及其对基因转录、复制、修复和调控等生物过程中功能的研究.随着大规模基因组测序技术的发展,我们已经拥有研究三维基因组的相关技术如ChIA-PET和Hi-C.初步的ChIA-PET和Hi-C数据分析展示了基因组三维空间结构对基因组功能的意义,为进一步研究基因组三维空间结构和功能提供了基础.本文总结了三维基因组学研究的发展,概括了三维基因组学研究中的问题和目前的进展,并讨论了可能的应用前景.登高更见远,期待三维基因组学研究将深化对生命现象和规律的认识,为基础生物学发展带来新契机、为更进一步推动生物医学及农业应用打下坚实的基础.     

多重起跳点——‘99科技重大突破

《科学》杂志编辑部为１９９９年科技的重大发现而深感荣耀，这些发现覆盖宇宙各领域，从小于原子的粒子劲舞到铸刻记忆的生物学奇才。第一起跳点：基因组研究的局面速进展。 １９９８年第一个多细胞基因组图——即土线虫基因组图的发表开创了人类基因组学的新纪元。这是一个能迅速参照成复杂生物基因组的时代。 １９９９年基因组研究的每方面技术都在突飞猛进地发展，可见于从基因排序到数据管理。 基因组学席卷了整个生物学，研究人员立即将成千上万种基因的表现图与基因序列对照起来。 对于基因测序而言，特别复杂的基因图现已确定，比我…     

医学生物高技术及其产业

生物高技术是以分子遗传学的知识,应用各种现代技术,尤其是针对基因进行操作、改造和转移的技术,它可获得人类所需要的蛋白,用以防治疾病;改造动植物的品种;用基因来防治农作物的病虫害;用基因或细胞来治疗人的疾病等。它是农业、医药工业产品的更新换代的重要技术,是当代产业革命的重要组成部分。     

1998年基因疾病研究重要进展

美国《发现》杂志1月号刊登了1998年全世界在基因疾病研究领域中的重要进展,主要有以下几个方面。 精神病 那些4号染色体上有两个相同的突变基因的人会患上1种罕见的神经性功能紊乱疾病——沃尔弗拉姆综合征。这种病的主要特征是糖尿病、视神经萎缩、幻觉和进行性痴呆。研究人员发现,只携带     

基因重复在基因选配(gene co-option)过程中的重要作用: 对motilin/ghrelin 荷尔蒙基因家族及其受体基因家族的进化研究

原先存在的基因经过一些改良可能获得新的属性从而承担新的功能. 在分子遗传的层次, 这个过程通常伴随基因重复以及基因重复后旁系同源基因的功能分化. 本研究探索了基因重复后荷尔蒙、受体间特异性相互作用的演化形成. 尽管对这个问题已有相关研究报道,但针对更多个案的研究能帮助我们更好地理解此前已经提出的进化模型的普遍性, 可能还有助于发现新的进化模式. 基于生物信息学的手段, 结合比较基因组学、系统发育学的方法, 本研究揭示, ghrelin 前体基因和motilin 前体基因是由一个祖先基因重复而来, 基因重复发生在羊膜动物与两栖动物刚刚分歧之后. 与此形成鲜明对照, 它们各自的特异性受体却呈现了很不一样的进化历史. GPR39 最先分化出来, 而后一个祖先基因经连续的基因重复分化为鱼类特异的进化支A, GHSR 和MLNR, 基因重复发生在射线鳍鱼(ray-finned fish)与四足动物分化之前. ghrelin/GHSR 信号系统的功能从鱼类到哺乳动物的进化过程中始终保守. motilin-MLNR之间的特异性相互作用是荷尔蒙基因重复后, MLN 与GHRL 基因分化之后, 在羊膜动物世系中配体与受体协同进化而形成的. 该结果提示, 在分子水平上, 基于保守的分子元件, 新的神经内分泌响应模式能够通过基因重复后的基因选配过程形成. 基因重复既节俭又极具创造力, 为生物多样性的演化提供了物质基础.     

解读基因组学革命——评析个性化医学革命的三本新书

在过去的十多年中,人类基因组学的发展已经在公众印象中形成了一种预期,认为它将在医学领域中带来一场无法阻挡的革命。事实上,个人基因组学的前景是非常令人向往的:它不仅可以改善个人的健康状况,提供个性化的关于疾病的风险信息,比如癌症、糖尿病、心脏病和肥胖     

在产前战胜疾病

医学一项用于发现和治疗一些胎儿缺陷的新技术.用针插入脐带的血管里,医生从中抽取血样便可直接对胎儿实施治疗.在诊断方面的应用——诊断基因疾病,血液疾患和感染.在治疗方面的应用——输血,实施心脏药物,未来可修复基因缺陷.     

以大肠杆菌为参照基因组的比较基因组学系统的建立

随着人类基因组计划及其他测序工作的顺利进行, 人们已经得到了大量的基因序列. 阐明这些序列的功能和意义成为功能基因组学的主要任务. 我们以大肠杆菌E. coli为参照基因组, 利用已公开基因组数据的24种古细菌和真细菌蛋白质序列(可从ftp://ncbi. nlm.nih.gov/genbank/genomes/bacteria 下载), 建立了一个基于互联网的可查询的比较基因组学研究平台(http://202.116.74.121:8080/database.htm). 该平台可用于研究同源基因在古细菌、真细菌中的分布、进化, 以及进行功能预测, 也可以查询对各种属特异的基因, 是对NCBI的COGs系统的一个…     

A至I RNA编辑: 遗传信息修饰的新机制

A至I RNA编辑(A-to-I RNA editing)是一种遗传信息修饰机制, 是基因调控在转录后水平发生的另一重要事件, 也是对分子生物学理论的重要补充. A至I RNA编辑酶可催化转录初产物RNA前体(pre-RNA)中特定部位的腺苷转变成肌苷, 从而产生新的遗传密码, 是蛋白质分子多样性发生的重要机制之一. 研究发现, 哺乳动物体内已知的几种A至I RNA编辑底物均编码具有重要功能的蛋白质, 其编辑变化可引发相应疾病, 提示A至I RNA编辑缺陷可能与多种疾病的发生相关. 由于目前明确的A至I RNA编辑的底物较少且均局限于中枢神经系统, 寻找更多新的受ADARs调控的下游基因, 并对其功能进行研究, 将有助于阐明A至I RNA编辑的生理和病理意义, 并将对分子生物学理论作出重要补充     

致癌基因的研究

目前在癌症研究中人们感到振奋的是,许多不同的研究途径看来都归结到了一个相同的答案:癌的分子基础是存在于正常细胞中的某些基因的活化,这些基因原先是静止的或者只有极低的表现度。这个答案之所以令人振奋,其原因有二。首先,看来好像只有极少数基因能使细胞由正常生长转化为癌性生长;其次,明显不同的致癌因素(辐射、化学致癌因子、肿瘤病毒)实际上在分子水平上的作用是相同的,而且都是活化相同的基因。这项研究是从 RNA 肿瘤病毒着手的。这是一些“反转录病毒”。有些“反转录病毒”除了复制自身所必需的信息外,还携带着1个致癌基因。