卟啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为发现新型光动力疗法光敏剂,设计合成了8个具有抗肿瘤活性的小分子酸与萘基卟啉缩合成的酯类化合物,并用MTT法对这些化合物进行了光动力抗肿瘤活性研究.所合成的8个化合物均未见文献报道,采用1HNMR等光谱手段进行了结构分析,抗肿瘤活性结果表明,其中两个化合物具有明显的光动力抗肿瘤活性和剂量效应关系,其他化合物在较高剂量下,也表现出一定的光动力抗肿瘤活性.     

藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以藤黄酸为原料分别与氨基酸反应,合成了一系列新型的藤黄酸衍生物,其结构经MS、~1H NMR、~(13)C NMR确证.采用磺酰罗丹明B(sulfurhodamine B)法测试目标化合物对人肺癌A549、人黑色素瘤A375、人肝癌HepG2和人胃癌BGC823细胞的体外抗肿瘤活性.结果显示,大多数化合物表现出较强的抗肿瘤活性.其中含非极性小基团侧链的氨基酸衍生物的活性普遍较高,化合物3和4的活性明显高于藤黄酸对照品;部分含极性氨基酸的衍生物的活性下降并且针对不同细胞株体现了不同的选择性.     

嘌呤衍生物的合成及初步抗肿瘤活性评价

研究嘌呤衍生物的合成方法,初步探讨其体外抗肿瘤活性。以2,6-二氯嘌呤为原料,经取代、溴代、缩合,制备其衍生物;以人的肝癌细胞HepG2为模型,采用细胞计数试剂盒(CCK8)评价其抗肿瘤活性,并进行初步的构效关系研究。结果合成了17个嘌呤衍生物,结构经1H-NMR,MS和元素分析确证;初步的抗肿瘤活性实验表明所合成的化合物均有一定的抗肿瘤作用,其中2位为R-2-氨基丁醇取代、6位为3-氟苄基取代、9位为乙基取代时抗肿瘤活性较好。说明嘌呤衍生物具有潜在的抗肿瘤活性。     

黄芩苷酯类衍生物的合成

基于前药设计原理,设计合成了6个黄芩苷酯类衍生物.黄芩苷与甲烷磺酸甲酯、甲烷磺酸乙酯反应,得到目标化合物1和2.黄芩苷与乙酸酐反应,得到化合物3,3分别与甲烷磺酸甲酯、甲烷磺酸乙酯和甲烷磺酸异丙酯反应,得到目标化合物4、5和6.化合物结构均经ESI-MS和1H NMR确证.化合物4、5和6易溶于乙酸乙酯,具有较好的脂溶性.     

黄腐酸有机锡羧酸酯的合成及抗肿瘤活性

以黄腐酸和有机锡化合物为原料,合成了8个新的有机锡化合物.通过红外光谱、元素分析、电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)对其进行结构表征,并利用MTT法测定了目标化合物的体外抗肿瘤活性.结果显示,目标化合物对人急性骨髓白血病细胞(KG-1a)、大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞(PC12)和人慢性髓原白血病细胞(K562)均有较好的增殖抑制作用.其中三苯基锡黄腐酸酯(3g)、三环己基锡黄腐酸酯(3h)能较强地抑制被测的三种癌细胞,IC_(50)值在10.79~29.22 mg/L~(-1),抑制效果最好为10.79±0.37 mg/L~(-1);二甲基锡黄腐酸酯(3a)、二辛基锡黄腐酸酯(3f)对PC12细胞的抑制作用也较好,其IC50值分别为34.41±0.61、52.41±1.58 mg/L~(-1).     

肉桂酸及其衍生物的抑菌活性研究

通过琼脂渗透法和最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC/MFC)的测定发现了肉桂酸及其衍生物(p-甲氧基肉桂酸和p-羟基肉桂酸)对常见几种代表菌具有较强的抑制作用.结果表明,p-羟基肉桂酸对细菌类抑菌效果最好,对枯草杆菌的MIC为0.5 mg/mL,MBC为0.75 mg/mL.对真菌类,肉桂酸的抑菌效果最好,对白色假丝酵母菌的MIC为0.125 mg/mL,MFC为0.5 mg/mL.本文通过研究肉桂酸及其衍生物对常见几种菌的抑菌活性,阐明了它们之间的构效关系.     

厄洛替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以2-氨基-4,5-双(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐为起始原料,经过环合、氯化、取代得到厄洛替尼,然后在其端基炔结构上通过点击化学反应与苄基叠氮反应得到4种1,2,3-三氮唑类化合物,其中化合物5a对肺癌细胞HCC827及其吉非替尼耐药细胞的HCC827GR具有一定的抑制效果,优于厄洛替尼,并且引起HCC827细胞阻滞在G2/M期,引起HCC827GR细胞在G0/G1期阻滞.     

APG磺基琥珀酸单酯盐的合成与性能研究

对ＡＰＧ磺基琥珀酸单酯盐的合成条件进行了探索研究,并测试其性能。结果表明：酯化条件为ＡＰＧ;顺酐（ｍｏｌ）为１∶１．２～１．４,反应温度为７０～８５℃,反应时间为４～６ｈ为宜;磺化反应条件以１０％～２０％的Ｎａ２ＳＯ３水溶液加入,其加入量为加酐量的１．０５倍,反应时间为１．５～２．５ｈ较佳。若酯化反应选一合适的溶剂,则ＡＰＧ：溶剂（ｍｏｌ）为１∶０．６～０．７时,阴离子活性物含量可达７０％以上,测试其性能,表明为比较优良的阴离子表面活性剂,这样就为ＡＰＧ的应用开辟了新途径     

纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性研究

基于纤细薯蓣皂苷母体结构,通过水解和酯化反应制备了11个纤细薯蓣皂苷衍生物,通过波谱学方法(NMR、MS)确证了其化学结构,其中化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ均为新化合物.采用改良MTT法对衍生物进行了体外抗肿瘤活性试验,结果显示,纤细薯蓣皂苷衍生物对人慢性骨髓性白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG-2均表现出一定的抗肿瘤活性,一些化合物表现出优于纤细薯蓣皂苷元的抗肿瘤活性,其中的化合物Ⅸ、Ⅺ表现出明显的抗肿瘤活性趋势,尤其化合物Ⅸ,对2种肿瘤细胞的IC50值分别为3.66 μg/mL和21.47 μg/mL;而且发现糖基部分糖的数量影响化合物抑制肿瘤细胞的活性.     

双醋瑞因氨基膦酸酯类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以大黄酸、氨基膦酸酯为原料,合成4个新型乙酰化大黄酸的α-氨基膦酸酯类衍生物,并利用IR、1H NMR、13C NMR、31P NMR、ESI-MS和元素分析对化合物的结构进行表征.用MTT方法评价它们在体外对人肝癌(HepG-2)、人鼻咽癌(CNE)、人肺腺癌细胞(Spca-2)和人肺腺癌细胞(Hct-116)株的生长抑制活性.新合成的化合物均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性,尤其是化合物4d表现出了最强的抑制活性,且对人正常的脐静脉内皮细胞具有低毒性.     

恩替卡韦4′-氨基酸酯化衍生物的合成及生物活性评价

恩替卡韦是一种常用的治疗乙型肝炎病毒的拟核苷类药物,可以显著的抑制病毒HBV-DNA在人体内的复制水平,降低HBV-DNA在人体血浆中的含量;但临床实验表明恩替卡韦在人体中的口服生物利用度偏低,稳定性不好。选择性的合成了8种恩替卡韦4'-氨基酸酯化衍生物,以期提高其在体内的吸收效率;并保留其抗HBV活性。所有的化合物之前均未见报道,其结构经ESI-MS和1HNMR确证,同时其对于Caco-2细胞的膜渗透活性及其在HepG 2.2.15细胞中的抗HBV活性都在体外进行了进一步的评价。结果表明与恩替卡韦相比,所有的4'-氨基酸酯化衍生物的膜渗透活性都有一定程度的提高,同时化合物5c还表现出了与恩替卡韦相接近的抗HBV活性。     

噻唑乙酸及其酯衍生物的合成及生物活性研究

以乙酰丙酸乙酯为原料,经氯代、缩合得2-氨基-4-甲基噻唑-5-乙酸乙酯3,再经酰氯的氨解、酯的水解等反应分别合成了新型2-芳基甲酰胺-4-甲基噻唑-5-乙酸及其酯衍生物4 (收率为51%～63%)和5 (收率为40%～50%),其结构均经1 H NMR,13 C NMR,HRMS表征.并对3的合成工艺进行优化和目标化合物4与5清除DPPH自由基和黄嘌呤氧化酶抑制活性进行检测.3的最佳合成工艺条件是:乙酰丙酸乙酯、磺酰氯和硫脲的物质的量比1∶1.2∶1,氯化反应以二氯甲烷作溶剂回流反应1h,缩合反应以无水乙醇作溶剂回流反应3h,浓盐酸5mL,总收率达到82.5%.该合成工艺过程简单、生产安全、反应条件温和、环境友好、产品收率高.活性检测结果显示:酯类化合物4和乙酸类化合物5均具有一定的清除DPPH自由基的能力,且5的活性优于4;但对黄嘌呤氧化酶均无抑制作用.     

酶促核苷类化合物酯类衍生物的合成

核苷类化合物酯类衍生物在功能高分子材料、寡聚核苷酸和医药化学等领域具有重要的应用价值。本文就近年来核苷类化合物酯类衍生物酶法合成的研究进行综述。     

雌酚酮-17-杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

以雌酚酮为原料,合成了7个雌酚酮-17-杂环取代衍生物,经过核磁共振~1H NMR、~(13)C NMR、质谱MS和红外光谱IR确定了目标化合物的化学结构。选用人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肺癌细胞(A549)对化合物进行抗增殖活性评价。结果表明,雌酚酮-17-(5-氯-吲哚)腙(3f)对Hep G2细胞和Hela细胞具有显著抑制活性,其半数抑制浓度(IC_(50))分别为13. 60μmol/L和8. 74μmol/L。     

去甲去氢斑蝥素衍生物的合成及细胞毒活性

以顺丁烯二酸酐和呋喃为起始原料,经Diels-Alder缩合、取代和缩合3步反应,合成了14个新的去甲去氢斑蝥素衍生物2a~2g和3a~3g以及6个羧酸钠盐4a,4c~4g,其中2a~2g和3a~3g结构均经ESI-MS和1H NMR确证.用MTT法初步测定2a~2g和3a~3g对人肝癌细胞SMMC-7721和人肺癌细胞A549的体外细胞毒活性,结果表明,2e和3a的细胞毒活性优于去甲去氢斑蝥素.用MTT法初步检测了4a、4c~4g对A549增殖的影响,发现其对A549的抑制作用均弱于去甲去氢斑蝥素.     

吗氯贝胺衍生物的合成及其抗实验抑郁活性研究

合成出新的吗氯贝胺衍生物,对其抗抑郁活性进行了研究,以期寻找新的、潜在的活性强,副作用小的抗抑郁药物.本文以吗氯贝胺为先导化合物,以对氯苯甲酰氯为起始物,与溴乙胺氢溴酸盐反应,合成出4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺;最后与吗啉衍生物进行N上的烃化反应,合成吗氯贝胺的衍生物.利用小鼠强迫游泳抗抑郁药理模型对所合成的化合物进行抗抑郁药理活性观察.目标化合物结构经1H NMR,IR和Ms确证.目标化合物3a具有一定的抗抑郁活性.     

酮康唑活性酯合成工艺的改进

2,4-二氯苯乙酮与甘油缩合,再经溴化、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解和对甲苯磺酰化等过程得到了顺-2-（2,4-二氯苯基）-2-（1H-咪唑基-1-甲基）-1,3-二氧戊环-4-甲基对甲苯磺酸酯。对现行工艺主要进行了三点改进：缩合反应中以正戊醇代替正丁醇作为带水剂;咪唑烷基化反应中以甲苯代替 DMF 溶剂,以 KI 代替 NaCN 作为催化剂;对甲苯磺酰化反应中以三乙胺代替吡啶作为缚酸剂,总收率提高为27.6%。目标产物经1H NMR 和 IR 表征。     

4-甲基伞形内酯衍生物的合成与生物活性研究

4-甲基伞形内酯(4-甲基-7-羟基香豆素,1)是一种具有重要生物活性的香豆素类天然产物.本文以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料,经Pechmann反应合成4-甲基伞形内酯(1).然后以4-甲基伞形内酯(1)为底物,分别经Mannich反应、乙酰化、Fries重排、O-甲基化、Baeyer-Villiger氧化、O-异戊烯基化和Claisen重排等反应步骤,合成了一系列4-甲基伞形内酯衍生物2~10.并对所合成的化合物进行了人宫颈癌Hela细胞的抑制活性测试,结果发现新化合物4-甲基5-异戊烯基-8-羟基-7-甲氧基香豆素(10)对Hela细胞的抑制活性(IC50=28.58μmol/L),高于阳性对照药物顺铂(IC50=41.25μmol/L),具有进一步研究开发的价值.     

间苯双酰腙类化合物的合成及其生物活性

以间苯二甲酸为起始原料,设计合成了6个新型具有对称结构的间苯双酰腙类化合物3a~3f,其结构经元素分析1、H NMR和MS表征.初步的生物活性测试结果表明,所合成的化合物均表现出不同程度的抑菌活性,其中3d的活性最好,在50 mg/L质量浓度下对水稻纹枯病菌和小麦赤霉病菌的抑制率达90%以上.