含吡啶的二芳醚类化合物的合成及其PDE4B抑制活性

磷酸二酯酶4B(PDE4B)是抗炎药物作用的重要靶标,以三嗪类PDE4B抑制剂A33为先导化合物,设计并合成了20个二芳醚类化合物.用¹H NMR、¹³C NMR等对化合物进行了结构表征,并对这些化合物进行了PDE4B抑制活性测试.结果表明：化合物3和4a表现出较好的PDE4B抑制活性,展现出它们作为进一步优化和开发更有效PDE4B抑制剂的先导化合物的潜力.     

磷酸二酯酶4B专一性抑制剂设计中的构象分析（英文）

为研究磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂Y3、Y8及A33的结构与活性之间的关系,寻找Y3和Y8抑制活性偏低的原因.采用分子对接、构象搜索、量子力学计算、分子动力学以及分子力学-广义波恩及表面积连续介质模型进行了计算.结果表明：Y3、Y8及A33与PDE4亚型PDE4B和PDE4D的结合模式类似,亲和能相近.但Y3与Y8与PDE4B/PDE4D的结合构象以及A33与PDE4D的结合构象均为高能构象,而A33与PDE4B的结合构象为低能构象.故结合构象内能过高是这些配体抑制活性降低的主要原因,构象分析对药物分子设计至关重要.     

一种新的MDM2-p53信号通路抑制剂的发现研究

本研究以研发新型小分子MDM2抑制剂为目的,建立了以分子对接为基础的虚拟筛选流程.利用虚拟筛选流程对SPECS化合物库的分子进行类药性筛选、分子对接粗筛、二次筛选以及排序挑选,并通过细胞实验验证这些分子激活p53并抑制肿瘤细胞生长的活性.结果表明M12能够激活p53及其下游信号通路,抑制肿瘤细胞周期并促进肿瘤细胞凋亡.M12与已知MDM2-p53抑制剂结构完全不同,是一种潜在的癌症治疗候选药物.     

一种新的MDM2-p53信号通路抑制剂的研究

本研究以研发新型小分子MDM2抑制剂为目的,建立了以分子对接为基础的虚拟筛选流程.利用虚拟筛选流程对SPECS化合物库的分子进行类药性筛选、分子对接粗筛、二次筛选以及排序挑选,并通过细胞实验验证这些分子激活p53并抑制肿瘤细胞生长的活性.结果表明M12能够激活p53及其下游信号通路,抑制肿瘤细胞周期并促进肿瘤细胞凋亡.M12与已知MDM2-p53抑制剂结构完全不同,是一种潜在的癌症治疗候选药物.     

COX-2/DHODH双重抑制剂存在可行性的初步对接虚拟筛选研究

首次开展了探索环氧合酶-2(COX-2)和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)双重抑制剂存在的可行性研究工作。通过自建COX-2抑制剂数据库,采用虚拟筛选方法,以DHODH的晶体结构为靶标,对建的COX-2抑制剂数据库进行对接虚拟筛选,筛选出多个对DHODH可能有抑制作用并且具有COX-抑制活性的分子。研究表明,现有数据库中的25000系列、7000系列、26000系列以及33000系列的抑制剂最有可能成为DHODH和COX-2的双抑制剂,特别是其中的2500、7004和7006这三个抑制剂,具有进一步实验研究的价值。     

川党参的化学成分及其与磷酸二酯酶4D2的分子对接研究

采用硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶以及反相高效液相色谱法等对川党参的乙酸乙酯和石油醚部位进行分离纯化,并通过¹H NMR和¹³C NMR等波谱技术进行结构鉴定.利用Sybyl X 2.1.1软件,以Total score值为评价标准,评价川党参化学成分与磷酸二酯酶4D2(PDE4D2)的结合作用.利用Pymol和Discovery Studio 2017 R2 Client软件分析PDE4D2与化合物之间的相互作用力.结果从乙酸乙酯和石油醚部位分离出12个化合物,分别鉴定为mangnostellin D(1)、(7S,8S)-3-methoxy-3’,7-epoxy-8,4’-oxyneoligna-4,9,9,’-triol(2)、isolariciresinol(3)、curcasinlignan B(4)、(4E,12Z)-threo-tetradeca-4,12-diene-8,10-diyne-1,6,7,14-tetraol(5)、(-)-(7R,8S,7’E)-3’,4-dihydroxy-3-methoxy-8,4’-oxyneoli...     

新型Caspase-3抑制剂1,2–苯并异噻唑–3–酮–1,4–二取代–1,2,3–三唑类衍生物的合成

为探究对Caspase-3有更高抑制活性的非肽类小分子抑制剂,用"点击反应"合成了一系列1,2–苯并异噻唑–3–酮–1,4–二取代–1,2,3–三唑类衍生物.通过体外Caspase-3和Caspase-7抑制活性测试发现,化合物7c对Caspase-3有最好的抑制活性,IC50达到11.0±1.2,nmol/L.为了更好的理解这些化合物与Caspase-3蛋白的相互作用模式,进行了分子对接实验.结果表明,化合物7c与蛋白作用位点具有很好的结合模式,验证了该化合物具有很好的体外Caspase-3抑制活性.     

6-氮杂甾醇类Ⅱ型5-α还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究和虚拟筛选

采用Topomer CoMFA对37个6-氮杂甾醇类抑制剂进行三维定量构效关系分析,新建模型的交互验证和拟合相关系数为q2=0.774,r2=0.965,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力.将基于配体的Topomer search虚拟筛选、基于受体的分子对接虚拟筛选和基于3D-QSAR模型的分子活性预测等方法运用到新抑制剂的分级筛选,最终获得4个高活性的新抑制剂分子.新抑制剂的Surflex-dock结果显示6-氮杂甾醇类抑制剂与5AR-Ⅱ靶点的作用模式主要是氢键作用.MTT法生物学活性测试结果显示新抑制剂能显著抑制BPH-1细胞增殖,且抑制程度呈浓度依赖性.通过分子对接机理解释和细胞学实验的抑制前列腺增生活性测试,这两种研究方式相互验证,证明此虚拟筛选方法能够为治疗良性前列腺增生的新药设计提供有效候选化合物.     

以重组人DNA拓扑异构酶I为靶位从天然产物及其衍生物中筛选抗肿瘤化合物

为了在体外以人DNA拓扑异构酶Ⅰ(hTopoI)为靶位进行抗肿瘤化合物的快速筛选,首次使用毕赤酵母表达了hTopoⅠ.在微量反应体系中,测定了化合物抑制hTopoⅠ松驰活性的能力,并用MTT实验验证筛选到的hTopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性.从74个结构新颖的天然产物及人工合成的黄酮类衍生物中筛到6个hTopoⅠ抑制剂,有4个化合物抑制肿瘤细胞生长的能力较强.     

含喹唑啉结构的VEGFR-2抑制剂的合成、体外抗肿瘤活性与分子对接研究

为了研究新型VEGFR-2抑制剂的合成方法及抗肿瘤活性,合成了9个含喹唑啉结构的VEGFR-2抑制剂,以MTT法测试了目标化合物对人结肠癌HCT-116和HT-29 2个细胞株的抑制活性,结果显示化合物A03、A05、A06、A07和A08比阳性对照索拉非尼的活性更好(IC_(50)10μmol/L).为了阐明目标化合物和VEGFR-2的作用机制,分别将sorafenib和化合物A03与VEGFR-2(PDB:2OH4)的DFG-out构象进行了分子对接,结果表明该系列化合物可能作为Ⅱ型激酶抑制剂发挥抗肿瘤作用.     

一种改进的自适应PDE去噪算法

讨论了经典的偏微分方程去噪模型——TV模型和四阶PDE去噪模型的优点与不足,提出一种改进的综合去噪模型。通过自适应的系数选择,将TV模型和四阶PDE去噪模型进行加权组合.数值试验结果表明,改进算法不仅保留了传统算法的优点,而且能有效提高去噪效果.     

基于PDE的图像降噪方法

回顾了3种传统的PDE图像降噪方法,即φ函数、基于散度的PDE和基于拉普拉斯算子的扩散PDE;指出了可将扩散方程与自由薛定锷方程结合,形成新的基于复扩散的图像降噪处理方法。     

三次样条小波插值解偏微分方程

提出一种在sobolev空间解偏微分方程的三次样条小波插值法.多分辨分析和网格之间存在着某种相似性.从而在有限差分意义下,插值函数与网格剖分之间有联系.利用此性质本文建立了一个解偏微分方程的相关式.最后的数值例子证明了所建相关式的有效性,即证明了所提插值法的有效性.     

改进的分数阶自适应PDE去噪算法

结合ROF模型和四阶PDE去噪模型提出一种改进的分数阶自适应PDE去噪算法.改进算法根据各个像素点的梯度信息自适应地选择分数阶PDE的阶数,根据尺度参数的特点,提出一种自适应的尺度参数迭代算法.数值实验表明,改进算法能够较好地提高峰值信噪比,保护边缘,有效抑制“阶梯效应”.     

一类一阶双曲型偏微分方程的边界控制

本文研究了一类一阶双曲型偏微分方程的边界控制问题,利用边界控制的反推法设计出反馈控制器。在设计控制器的过程中,改进了反推法中常用的积分变换,同时经过一系列数学计算解出积分变换中的核函数,从而设计出闭环系统的反馈控制器,最后,为了得到闭环系统的稳定性,找到积分变换的逆变换。     

Object-oriented software tools for parallel PDE solvers

An object-oriented approach is taken to the problem of formulating portable, easy-to-modify PDE solvers for realistic problems in three space dimensions. The resulting software library, Cogito, contains tools for writing programs to be executed on MIMD computers with distributed memory. Difference methods on composite, structured grids are supported. Most of the Cogito classes have been implemented in Fortran 77, in such a way that the object-oriented design is visible. With respect to parallel performance, these tools yield code that is comparable to parallel solvers written in plain Fortran 77. The resulting programs are can be executed without modification on a large number of multicomputer platforms, and also on serial computers. The uppermost level of abstraction in, Cogito concerns the problem of decoupling the numerical method from the PDE problem. The validity of these tools has been preliminarily demonstrated with a C++ implementation for one-dimensional problems.     

一种基于PDE的多幅图像超分辨率复原算法

基于超分辨率复原问题,提出一种新的基于偏微分方程(PDE)的多幅图像超分辨率复原算法。该算法根据图像局部特征的不同,引入先验约束项,通过梯度下降法求解图像超分辨率复原的正则化问题。算法分为基于PDE的平滑扩散、锐化增强和保真约束3部分。实验结果表明,该算法能够有效地提高复原图像的主观视觉效果和客观保真度。     

应用PDE方法构造两个代数曲面拼接

应用PDE方法实现两个曲面的C1光滑拼接,并根据实例对算法加以介绍,运用mathematica软件编程运算和处理图像,直观的证明了算法的合理性和可行性。     

构造信息势场的一个偏微分方程模型

提出了用于构造传感器网络中的信息位势场的一个偏微分方程模型。一个抛物方程被引入并用于确定这个位势场;有限差分法则被用于数值求解。求解得到的位势场保留了大部分对实际应用有利的节点特征。归功于偏微分方程所具有的良好性质,多个信息位势场能够很自然地被聚合起来。     

偏微分方程解的凸性研究进展

文章介绍了偏微分方程解的凸性研究的背景、内容、方法和一些重要结果。