透过现象看本质,掌握科学论治疗——《世界科学》白血病专题篇读后感

看了《世界科学》的白血病专题篇,非常喜欢。平素由于职业的原因,虽然接触大量医学专业文章,浏览《NATURE》等国际顶级科学期刊,但都是关注有哪个白血病相关的新基因、新途径、新药物被发现,而忽略了这些短小精悍的文章,通过深入浅出的语言,透过现象看本质,带给我们许多思考和启发。诚然,一些特定类型的白血病主要是由单个融合基因致病,诸如急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性粒细胞性白血病(CML)等等。使基于这些特征性融合基因的靶向治疗     

揭开白血病的遗传学秘密

彼得·诺维尔(左)和大卫·亨格福德发现了费城染色体(ph染色体)●能够快速进行DNA(脱氧核糖核酸)测序的技术深刻地揭示了,无论是白血病患者自身,还是各个白血病患者之间,都存在着遗传基因的多样性。1959年,美国费城追狐癌症治疗中心的大卫·亨格福德(David Hungerford)和美国宾夕法尼亚大学医学院的彼得·诺维尔(Peter Nowell),在显微镜下观察取自两位慢性粒细胞白血病(CML)患者的血细胞,发现其存在着惊人的异常状况:这些血细胞中的22号染色体有很大一部分缺失。     

Ph染色体阳性白血病的分子生物学

Ph染色体即t(9;22)(q34;q11)见于绝大多数慢性粒细胞性白血病(CML)和一部分急性白血病(AL)。80年代以来,分子生物学的研究显示该染色体易位使9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因发生融合,形成BCR-ABL嵌合基因,编码的BCR-ABL蛋白较之正常ABL蛋白的酪氨酸激酶活性明显增高,直接参与白血病的发生。本文作者以及其他实验室的工作进一步发现了BCR-ABL的分子异质性,显示AL的Ph染色体可造成与CML所不同的BCR-ABL,从而有助于Ph染色体阳性白血病的分子病理学分型和基因诊断。     

探寻白血病线索

引发白血病的基因与引起另一组疾病的基因存在重叠,这些疾病就是,骨髓要么无法产生健康的血细胞,要么产生大量错误类型的血细胞。这些状况中最为严重的就是一种非侵蚀性癌症——骨髓增生异常综合症(MDS)。大约1/3的骨髓增生异常综合症患者都会发展为急性髓系白血病,而这些患者都没有良好的预后。若能更好地了解MDS的基因,或许不仅可以提高其诊断率,同时对预测骨髓增生异常综合症向急性髓系白血病转化亦有所帮助。牵涉到急性髓系白血病的很多基因,同样出现在MDS病例中。研究人员发现,MDS病     

JWA参与调控细胞分化的结构和功能

为阐明新基因JWA的结构特征、表达调节规律和生物学功能,通过基因重组和测序,确定了大鼠JWA同源基因和人JWA基因621bp的启动子序列;用RT－PCR法,分析了培养细胞株和原代白血病细胞经药物处理后JWA mRNA的表达情况,发现TPA处理后JWAmRNA水平在肿瘤细胞株与非肿瘤细胞株中呈反向变化：用维甲酸治疗前的M3型白血病人骨髓白细胞,其JWA基因对多种诱导分化剂处理不敏感;而用维甲酸治疗10d后再用诱导分化剂处理,则JWA基因的转录水平均被下调,提示M3型白血病细胞在ATRA作用下的分化可能是启动JWA信号转导通路的前提。而JWA基因的表达下调是否为白血病细胞进一步分化及4HPR,As2O3和TPA等诱导细胞凋亡所必需,值得进一步探讨。JWA基因在不同种属中保持较为稳定的序列特征,说明该基因在生物进化中可能较保守并可能具有相近的生物学功能。     

一例急性髓性白血病的GATA—2基因点突变

GATA是一类属于“锌指”结构家族的新发现的转录因子(G=鸟嘌呤脱氧核苷酸;A=腺嘌呤脱氧核苷酸;T=胸腺嘧啶脱氧核苷酸)。ATA-2在造血细胞的分化早期以及红系和髓系的发育中起一定的作用。为了了解GATA-2在急性髓性白血病(AML)中的作用,我们利用聚合酶链反应(PCR)方法检测86例AML病人GATA-2基因的表达情况。结果77例表达了该基因,阳性率为     

白血病时染色体融合激活癌基因

在与人的肿瘤相关的许多染色,体异常中,最常见的是异常小的费城染色体(Ph~1).至少有90%的慢性粒细胞白血病(CML)患者的所有白血病细胞中有该染色体,该染色体由第9号和第22号染色体之间的易位产生.细胞原癌基因abl(c-abl),通过其与小鼠Abelson白血病病毒的癌基因(v-abl)的关系而被识别,c-abl 与CML 有关.从CML 细胞系中可克隆第9条和第22条染色体之间的融合区,并证明第22号染色体的一个区与接近abl 的5′末端的顺序连接.与     

药物研发:靶向抗癌

●临床试验的优化设计和联合疗法的应用会改善白血病的治疗。35年前,伊莱休·艾斯特(Elihu Estey)还是得克萨斯州休斯敦安德森癌症中心的一名工作人员,他阅读了大量针对急性髓细胞白血病研发的临床试验药物的方案。他最感兴趣的是"基本原理"部分,解释各种疗法的治疗原理。"它们听起来都挺吸引人的。"艾斯特说,他现在在西雅图,是华盛顿大学的一名血液病专家,"但是,当然,能最后起到作用的非常少。"从那之后,研究者们已经在不同类型的白血病治疗方面取得了突飞猛进的进展,但是,会使白细胞前体细胞也就是骨髓细胞疯狂增加的恶性血液癌     

JWA参与调控细胞分化的结构和功能研究

为阐明新基因JWA的结构特征、表达调节规律和生物学功能,通过基因重组和测序,确定了大鼠JWA同源基因和人JWA基因621bp的启动子序列;用RT-PCR法,分析了培养细胞株和原代白血病细胞经药物处理后JWAmRNA的表达情况,发现TPA处理后JWAmRNA水平在肿瘤细胞株与非肿瘤细胞株中呈反向变化;用维甲酸治疗前的M3型白血病人骨髓白细胞,其JWA基因对多种诱导分化剂处理不敏感;而用维甲酸治疗10d后再用诱导分化剂处理,则JWA基因的转录水平均被下调,提示M3型白血病细胞在ATRA作用下的分化可能是启动JWA信号转导通路的前提,而JWA基因的表达下调是否为白血病细胞进一步分化及4HPR,As     

与白血病共存

白血病是指血液和骨髓的癌症.白血病发病机理是怎样的,可能被治愈吗? ●白血病的分类 根据受影响的细胞种类,大多数白血病可分为粒细胞性和淋巴细胞性,并且有慢性或急性之分 ●发病年龄 大部分白血病患者发病期处于老年,但是儿童患者有独特的发病高峰期,发病比率相比成人较低     

药物安全:双重危险

乔伦娜·汉森(右)在童年时期接受了各种各样的急性淋巴细胞白血病的治疗●小儿白血病可医治程度很高,但是许多幸存者遭受了严重的、甚至有生命威胁的长期的药物副作用。科学家正在寻找一种更安全的治疗途径。乔伦娜·汉森(Jolene Hanson)的最早记忆之一,是在明尼苏达大学医学中心,坐在轮椅上吃生日蛋糕,那是在1976年3月13日,她4岁生日那天。仅仅16天后,她被诊断患上了急性淋巴细胞白血病(ALL)。那个年代,急性淋巴细胞白血病夺走了2/3患病儿童的生命。     

应用细胞松弛素B及流式细胞计检测残留白血病细胞

白血病是一种克隆性的造血系统恶性疾病。目前常规血象检查,只有当体内白血病细胞增殖至10~9—10~(11)时才能检出血中白血病细胞。当白血病经化疗取得临床完全缓解后,体内仍有相当数量的残留白血病细胞存在,成为白血病复发的根源。因此,对微小残留白血病细胞     

慢病毒介导的siRNA沉默MRP4基因增强急性髓系白血病对阿霉素的敏感性

化疗是急性髓系白血病的标准治疗手段,然而白血病细胞多药耐药的产生为白血病化疗的主要障碍.在耐阿霉素的K562细胞株(K562/ADR)中,MRP4表达较不耐药的K562细胞株明显增高.本研究试图运用慢病毒介导的siRNA沉默MRP4基因后研究能否增强K562/ADR对阿霉素的敏感性.首先设计并构建了5个针对MRP4基因的慢病毒介导的siRNA(lv-shRNAs-MRP4);随后用荧光显微镜观察lv-shRNA-MRP4感染K562/ADR细胞的感染效率;用real-time PCR及Western blot检测感染lv-shRNA-MRP4后K562/ADR细胞MRP4mRNA及蛋白表达;应用MTS法及流式细胞术检测感染lv-shRNAs-MRP4后K562/ADR细胞增殖活性及凋亡.荧光显微镜观察结果可见,K562/ADR细胞lv-shRNA-MRP4感染效率达到80%以上;相比较其他lv-shRNAs-MRP4,lv-shRNA1-MRP4对MRP4基因沉默效应最强;在K562/ADR细胞中lv-shRNA1-MRP4组mRNA及蛋白表达均较对照组明显受抑;联合lv-shRNA1-MRP4与阿霉素后K5...     

白血病治疗新观点:联合用药

●刚刚开始的联合用药疗法应该有助于阻止耐药性的发展,查尔斯·L·索耶斯指出。2001年,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)的药物伊马替尼获准上市,成为白血病治疗的转折点。从此以后,伊马替尼(由诺华公司上市,在美国商品名为Gleevec,在其他地区名为Glivec)和其他类似药物已经可以把被确诊患有CML的患者预期寿命从5-6年延长至10-20年。多重耐药性这种疗法的成功在于在病程早期就使用伊马替尼,随后,对于出现耐药反应的患者,应用4种新一代药物中的一种。"实验证明,这样的循序治疗方法增加了多重耐药性的风险。"目前的治疗方案是循序渐进的:当病人服用某种药物不再有效的时候,就转而使用另一种。但实验     

基因抑制蛋白质揭示干细胞奥秘

科学家已经采取措施来揭示“干细胞性质”的奥秘:将对是什么促使胚胎干细胞(ES)能无休止地复制并保持其演变成为任何种类人体细胞的潜能作出解释。近期《细胞》和《自然》杂志上发表的论文称,保持干细胞特性的关键因素是称为多冠状聚合蛋白质的分子。美国麻省理工学院(MIT)和剑桥怀特黑德生物医学研究所的研究小组报道,这些蛋白质和其他蛋白质协同作用以抑制大部分调节基因(调节基因的蛋白质启动起关键作用的发育基因),使胚胎干细胞保持处于未分化状态。已知多冠状聚合蛋白质在诸如果蝇和人等不同生物体的发育上,都具有关键性的抑制基因的…     

抗白血病免疫脂质体的制备及其靶向性实验研究

白血病细胞存在于循环血液中,很容易与靶向性药物直接接触。脂质体(liposome)由于其负荷量大,对机体无毒性,已被越来越广泛地用作药物的载体。单克隆抗体(单抗)的问世使制备免疫脂质体(immunoliposome)成为可能。这种脂质体由于针对特异抗原的单抗的     

白血病发病原理研究：“多次打击”学说

白血病是一种基因组发生动态变化的造血干/祖细胞疾病,染色体易位和/或基因突变是常见的遗传学异常。近来,研究提示白血病的发生多遵循“多次打击”模式。在慢性粒细胞白血病中,GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致“急变”;在M2b型急性髓性白血病中,C-KIT突变可能是在AML-ETO基础上的再次遗传学异常;在TEL-AML1相关的儿童急性淋病细胞白血病中,正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。作者以上述三种白血病为例,阐述其发病原理以及靶向治疗研究所取得的进展。     

615小鼠白血病细胞自身抑制活性性质的进一步研究

近年来白血病细胞系产生自身生长刺激因子(Autocrine)的报道屡有所见,但是,对于自身抑制因子的报道仍属少见。仅证实部分白血病细胞系能产生肿瘤坏死因子(TNF),并有其相应受体。我们由L 7811小鼠白血病腹水发现了对自身白血病细胞有较强抑制作用的因子。后来发现另一株615小鼠的可移植性白血病L615的白血病细胞也能产生类似的因子。进一步研究证明其他615小鼠衍生的T淋巴细胞白血病均有此因子,正常615小鼠及其亲本昆明种小鼠也有微弱的此类因子的活性,非615小鼠衍生的白血病则无此活性。故     

淋巴恶性肿瘤的免疫球蛋白基因重排

淋巴细胞表面有免疫球蛋白(Ig)和T细胞受体(TCR),起传递细胞外界信息的作用,Ig和TCR基因都是由起源最早的免疫球蛋白基因,在进化中转换到不同的染色体,生成功能不同的淋巴细胞(B细胞和T细胞)的功能基因,在结构上都是在线性排列的DNA上有一些结构恒定的C区,高度可变的V区和结合区J区编码,有些还有多变的D区,V区数目较多,可达数百个,C区较少,可以是一个或几个,细胞分化过程中,Ig和TCR基因不同的     

基于小分子活性化合物的白血病细胞分化与凋亡信号机制

急性髓细胞性白血病(AML)是一种异质性的血液恶性肿瘤, 也是发生在成年人中最普遍的急性白血病. 过去20年间, 对于AML的病理生理学的认识和治疗学等方面取得显著进展. 尤其是全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As₂O₃)治疗急性早幼粒细胞性白血病(APL)的成功实践, 为许多AML病人带来了生存希望. 与此同时, 以靶标特异的活性小分子化合物为探针研究重要细胞生命活动规律为主要目的的化学生物学手段, 大大地推动了白血病的分子发病学研究和靶向治疗的进步. 本文主要以本课题组的工作为重点, 对过去10多年中, 我国学者在相关研究工作中取得的一些进展作一总结和展望.