脱氧三尖杉酯碱的合成

(一)在分析 Mikolajczak等人最初试图合成脱氧三尖杉酯碱(Va)未得预期结果的经验教训之后,我们尝试了分步接枝改造结构的合成路线(见反应方程组A),得到预期产物——脱氧三尖杉酯碱(Va,约70％)及其差向异构体(Vb,约30％)的混合物。 (二)为了提高总产率并充份利用贵重的天然产物原料——三尖杉碱(Ⅵ),又探索了改进的合成路线。从实践中体会到:利用异戊醛与马尿酸为起始原料以合成侧链的关键化合物——5-甲基-己酮-2-酸(Ⅺ)较为切实可行,不要求特殊条件,操作也较简便。从而使预期产物——脱氧三尖杉酯碱(Va)及其差向异构体(Vb)的总产率提高。整个过程见反应方程组B 所示。 (三)预期产物粗产品(实验编号DH4.8)作过初步的抗癌试验,表明在10微克/毫升浓度时,对人体宫颈癌细胞(组织培养法)有明显的抑制作用,如表2所示。     

高三尖杉酯碱的合成

高三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中分离得到的微量生物碱,已经临床评价作为抗白血病的药物。我们想在这里报道人工合成高三尖杉酯碱的一条成功路线,如下列方程式所示:     

高异三尖杉酯碱的合成

高异三尖杉酯碱是异三尖杉酯碱的同系物,根据生源学说,它亦可能存在于三尖杉属植物中并具有抗癌活性。为了给药理实验和测定结构参数提供样品,进而研究这一系列化合物的构效关系,实验参照合成异三尖杉酯碱的方法,以6—甲基—2—氧庚酰基三尖杉碱为原料,经过两步反应,顺利地合成了预期产物——高异三尖杉酯碱及其立体异构体的混合物,收率约30%。合成路线用方程式表示如下:     

三尖杉酯碱新合成法

三尖杉酯碱是高三尖杉酯碱的同系物。前文[本刊,(1)71(1980);科学通报,576(1980)]我们报道了高三尖杉酯碱的合成,实验证明该合成路线也适用于三尖杉酯碱的合成,从而提供了一条合成三尖杉酯碱的新路线,其过程可用反应式表示如下:     

脱氧三尖杉酯碱侧链酸(Ⅰ)的新合成法

为了人工半合成脱氧三尖杉酯碱(Ⅲ),国外最初企图采用直接酰化法将侧链酸(Ⅰ)引至三尖杉碱(Ⅱ)母核,未能成功。我们尝试用分步改造结构的办法合成脱氧三尖杉酯碱(Ⅲ),获得预期结果,先后提出过两条合成路线。嗣后获悉国内外陆续有类似合成法的报导。如上所述,直接酰化法有过失败的教训,但由于侧链酸(Ⅰ)可能预先拆解成与天然构型(R-)一致的旋光异构体,如能用以合成立体专一的产物(脱氧三尖杉酯碱);可以节省贵重的原料——三尖     

脱氧粗榧酯碱的合成

Powell等人(1972)从粗榧属植物Cephalotaxus harringtonia中分离出微量生物碱——脱氧粗榧酯碱(Deoxyharringtonine)(Ⅰ),经作动物(小白鼠)试验筛选,表明对实验性淋巴白血病瘤谱L1210与P388有抗癌作用。他们还设计一条路线,进行部分合成的尝试,但是得不到预期的结果。     

异三尖杉酯碱侧链酸的合成

异三尖杉酯碱(1)是从三尖杉属植物分离得到的四个抗肿瘤生物碱之一。它的合成已有三条成功路线,这些合成方法是以α—酮酰基三尖杉碱(2)作为关键中间体,在最后一步反应中都要新产生两个手性碳,因此产物均含四种立体异构体,这     

五种异三尖杉酯碱类似物的合成

异三尖杉酯碱(1)为三尖杉属植物所含具有抗癌活性的四种酯碱之一,其本身的合成已有三种不同的方法先后获得成功.药理实验表明,异三尖杉酯碱(1)能明显延长小鼠白血病 L615的生命,而异三尖杉酯碱酸(2)却无效。这结果说明侧链酯基的存在是这类化合物具有抗癌活性所必需的。为了进一步考察这类化     

异三尖杉酯碱和天然高三尖杉酯碱对人体淋巴细胞染色体诱变作用的研究

本文用姊妹染色单体分化技术检测了合成的异三尖杉酯碱(IH)和天然高三尖杉酯碱(HHN)诱发人体淋巴细胞姊妹染色单体交换的能力,以及剂量与效应之间的关系.结果表明:IH 在0.02—10μg/ml 范围内,HIH 在0.02—10μg/ml 范围內,HHN 在2×10~(-4)—0.64μg/ml 范围内,均可诱发人体淋巴细胞姊妹染色单体交换增高.而且剂量与效应呈正相关.     

抗癌物质高三尖杉酯碱的提取和研究

前 言 三尖杉(Cephalolaxus Fortunel Hook.f.)属裸子植物,主产我国。民间很早用于消积、润肺、驱虫,1963年国外首先发现其生物碱有抗癌作用。70年代起我国开展研究,均发现三尖杉的总生物碱有一定的抗癌活性,并从其总生物碱中分离出20几种生物碱。经化学和光谱分析鉴定,证明三尖杉酯碱,高三尖杉酯碱,异三尖杉酯碱,脱     

天然产物中间体的合成—垂盆草甙元和高三尖杉酯碱侧链的合成

中草药垂盆草(Sedum sarmentosum Bunge)和三尖杉〔Cephalotaxus sinensis(Rehd.et Wils.)Li〕有效成分研究国内已进行多年,从垂盆草中提取的垂盆草甙是治疗肝炎的有效成份,由于该成分在垂盆草中含量极微,要大量提取提供临床使用很难,困此,国内不少化学、药学工作者试图合成垂盆草甙,均未取得成功,笔者在前人研究的基础上,进行了试探性的研究。设计了三条路线:①以氯乙醇作原料,羟基用THP保护,氯用碘化钠中碘负离子置换形成碘化物,二步反应产率为51％。将碘化物做成Wittig盐备用。由于缺丁基锂试剂,反应未能进行下去,笔者认为此路线成功可能性很大。②以丁炔二醇为原料,THP单边保护羟基,产率为46％,用锂铝氢和碘低温还原三键,得碘代反式双键,,该产物中的碘与CuCN反应,碘被CN~-取代,产率为98％。结构鉴定正在进行中。③仍以丁炔二醇为原料,经催化氢化得丁烯二醇,后将二羟基酰化、溴加成、氰基取代等反应,所得产物产率很低(30％),与①②相比不优化,高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)和三尖杉酯碱(Harringtonine)是从三尖杉中提取得到的两种抗癌有效成分,经我国20多年临床应用证明,高三尖杉酯碱和三尖彬酯碱已成为目前治疗非淋巴性白血病的首选药物。国内不少学者从不同途径出发,实现了半合成,但要推上工业     

异三尖杉酯碱侧链酸的改良合成法

前文[本刊,24(1),115(1988)]报道了以(+)(R,R)酒石酸二甲酯为原料,通过一系列立体选择性及区域选择性反应,成功地合成了异三尖杉酯碱侧链酸(4)。此后,我们又对该合成法做了改进使合成总收率有较大幅度的提高。原方法从化合物1到目的物4是依次经酸性水解去缩合酮保护基,碱性水解得二酸(6),最后进行区域选择性的部分甲酯化,三步总收率仅为37%。改进后的方法仍要经过上述三步反应,但先后顺序有所不同,先进行碱性水解,然后进行部分甲酯化,最后再进行酸性水解,反应条件也不完全相同,三步总收率却达到了62.3%。两条合成路线各步的主要反应条件及收率用反应式表示如下:     

高三尖杉酯碱对白血病细胞分化和肿瘤转移的影响

为研究高三尖杉酯碱（Ｈｏｍ）对白血病细胞分化和肿瘤转移的影响．采用四氮唑蓝法检测ＨＬ－６０细胞的分化及测定游离磷含量观测肿瘤细胞Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶和Ｍｇ＋＋－ＡＴＰ酶活性．肿瘤转移模型采用小鼠皮下接种Ｌｅｗｉｓ肺癌观测肺转移灶数和小鼠足跖接种Ｐ３８８白血病细胞观察动物生存期,且用γ射线测定法评价１２５Ｉ－纤维蛋白原与肿瘤细胞的结合能力．结果显示Ｈｏｍ１．５～４．５μｇ／Ｌ能诱导ＨＬ－６０细胞分化,Ｈｏｍ０．１μｍｏｌ／Ｌ２４ｈ对Ｆｒｉｅｎｄ白血病细胞Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性抑制,对Ｍｇ＋＋－ＡＴＰ酶活性无影响,Ｈｏｍ０．５～１．５ｍｇ·ｋｇ－１／ｄ剂量下能抑制Ｌｅｗｉｓ癌肺转移和Ｐ３８８白血病细胞淋巴道转移,以及Ｈｏｍ２～１０ｍｇ／Ｌ抑制纤维蛋白原与癌细胞的结合．提示Ｈｏｍ能通过以上途径诱导肿瘤细胞分化和抗肿瘤转移     

改良的三尖杉酮碱合成法

三尖杉酮碱(Cephalotaxinone)是由三尖杉属植物(C.fortunei＆C.ha-rringtonia)中分离得到的一种微量植物碱,也是合成三尖杉碱(Cephalotaxine)的关键中间体。作为付产物,在脱氧三尖杉酯碱的合成研究中也曾得到过。     

MTT法测定高三尖杉酯碱对人肝癌HepG2抑制作用

采用MTT法检测高三尖杉酯碱对HepG2细胞体外培养的抑制作用.将常规用96孔板培养的HepG2细胞作为空白组,其余分11个剂量的给药组,相应处理24、48、72 h.与空白组对照后,HepG2细胞的增殖被各给药组不同程度的抑制,并随着给药剂量的增加其抑制率也增加.高三尖杉酯碱在体外可有效的抑制人肝癌细胞的活性和细胞增殖.     

三尖杉酯碱诱导HeLa细胞凋亡的研究

报道了三尖杉酯碱 (harringtonine ,HT)可以诱导HeLa细胞凋亡 .采用Heochst33342荧光染色、琼脂糖凝胶电泳及流式细胞光度术 (FCM)的方法 ,研究了HT对HeLa细胞凋亡的影响 .利用细胞同步化技术和斑点杂交法研究发现 ,HT影响了HeLa细胞c myc和bcl 2基因的表达并且与细胞周期密切相关 .初步探讨其凋亡诱导的机制 ,认为HT通过在G1和G2 期下调细胞凋亡抑制基因bcl 2的诱导凋亡 ,以及下调c myc癌基因阻滞细胞增殖 ,并延迟凋亡发生 .这些结果对于了解HT的药物作用机制和提高临床化疗疗效具有重要意义 .     

异三尖杉酯碱及其立体异构体的分离鉴定

前文报道了异三尖杉酯碱的合成。由于在合成过程中新形成两个不同的手性碳原子,通常应生成四个立体异构体。为了确定各个异构体的抗癌活性和构型,必须首先将它们分离开。经过反复试验和改进,找到了较好的分离条件。实验采用二乙胺薰制的     

抗三尖杉酯碱的HL60细胞蛋白质磷酸化

研究了抗三尖杉酯碱的ＨＬ６０细胞蛋白质磷酸化的变化。经差速离心得到纯膜蛋白，抗性细胞有一高度磷酸化的１１０ｋｕ的蛋白质存在，免疫沉淀ｃ－ＫＡＦ－１蛋白激酶，抗性细胞内ｃ－ＲＡＦ－１蛋白激酶磷酸化程度明显提高，其活性被蛋白激酶Ｃ抑制剂ＣａｌｐｈｏｓｔｉｎＣ明显地抑制。结果表明：ＨＬ６０细胞对三尖杉酯碱的抗药性与蛋白质高度磷酸化有关；抗性细胞内ｃ－ＲＡＦ－１蛋白激酶磷酸化程度明显提高，可能与多药抗药性和抗细胞调亡有关。     

线粒体参与了三尖杉酯碱诱导的HL-60细胞凋亡

用流式光度术研究了三尖杉酯碱诱导人早幼粒白血病ＨＬ－６０细胞及其转染了ｂｃｌ－２基因的细胞株ＨＬ－６０／Ｂｃｌ－２线粒体膜电势的变化,数据表明线粒体损伤介导了ＨＴ诱导的ＨＬ－６０细胞的凋亡过程。