复旦大学80后博士Nature子刊发表癌症新成果

<正>来自复旦大学的研究人员证实,在肝癌中EZH2介导的miR-622丧失决定了CXCR4的激活。这一研究于近日发表在《Nature Communications》杂志上。复旦大学上海医学院徐洁杰博士是这篇论文的通讯作者。miR-622一般是通过靶向K-RAS充当肿瘤抑制子,在人类胃癌组织、胰腺癌及壶腹癌中miR-622下调。CXC趋化因子受体4(CXCR4)和它的趋化因子配体12(CXCL12)在肝癌发展的各个点发挥多种功     

肿瘤新生血管抑制剂——血管抑素和内皮抑素

血管抑素和内皮抑素是两种内源性肿瘤新生血管抑制剂，主要通过抑制肿瘤内皮细胞的生长达到抑制肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞凋亡、防止肿瘤侵袭和转移的目的。作为两种最有前途的肿瘤新生血管抑制剂克服了肿瘤化疗过程中产生的耐药抗药性。文中对这两种抑制剂的结构与功能及应用研究最新进展作一综述。     

miRNA在肿瘤转移中的研究进展

microRNA(miRNA)是近几年发现的一类高度保守的、长度为20～25 nt的非蛋白质编码的单链小分子RNA。miRNA广泛地存在于多种真核生物中,其主要功能是通过两种方式调控其靶基因的表达:诱导靶向mRNA的降解或者抑制靶向mRNA的翻译。miRNA除了在机体的正常生长发育等生理过程发挥作用外,还在多种病理过程尤其是肿瘤的发生、发展和转移中扮演重要的角色。肿瘤转移的本质是宿主与肿瘤细胞之间一系列复杂的、多因素的相互作用的结果,是恶性肿瘤的重要生物学特征之一。现已有大量研究表明,诸如miR-21、let-7、miR-224和miR-10b等miRNA与消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、泌尿系统肿瘤和乳腺癌等的转移有关。除此以外,miR-200也与肿瘤转移的EMT(上皮-间质转化)理论密切相关。这些miRNA具体的调控、靶基因的预测和被调控通路虽有大量研究,但机制尚不完全清楚。随着今后相关研究的深入,miRNA可为诊断肿瘤的早期转移和预后检测带来广阔的前景,也会作为新的生物学标记参与肿瘤的治疗。     

miR-146a在肺泡Ⅱ型上皮细胞抗结核分枝杆菌感染中的免疫调控作用

利用实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)的方法分析了强毒株人型结核分枝杆菌H37Rv和减毒株卡介苗(BCG)感染肺泡Ⅱ型上皮细胞(AECⅡ)株A549中微小RNA-146a (miR-146a)的表达情况;构建miR-146a腺病毒过表达载体,分析在结核分枝杆菌(Mtb)感染A549细胞中,过表达miR-146a对toll样受体(TLRs)信号通路及炎症因子的表达调控作用.结果表明, Mtb感染可引起A549细胞中miR-146a表达上调;当在A549细胞中过表达miR-146a时,在BCG感染组中TLR2的表达表现为感染后显著抑制, H37Rv感染组中TLR2表达差异不显著; TLR4在BCG和H37Rv感染组中均表现为显著下调.过表达miR-146a时,在BCG和H37Rv感染组中对TLR信号通路的下游分子髓样分化因子(MyD88)、TNF受体关联因子6 (TRAF6)、核因子κB (NF-κB)和促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6的表达均表现为感染后的抑制作用,而IL-8表达影响不明显.说明在AECⅡ细胞抗Mtb感染过程中, miR-146a负调控TLRs信号通路中MyD88、TRAF6、NF-κB和IL-6等来调控AECⅡ细胞对Mtb的感染过程.     

MiR-17促进胃癌细胞上皮间质转化机制

目的 探讨miR-17调控胃癌细胞上皮间质转化的作用机制.方法 检测胃癌组织和胃癌细胞系中miR-17的表达水平;分别将miR-17模拟物(抑制物)和TGFBR2过表达载体(siRNA)转染到SGC-7901胃癌细胞中,通过MTT法、流式细胞术、Transwell实验和Western blotting检测细胞增殖、凋亡、侵袭和EMT标志蛋白表达;荧光素酶报告基因分析验证miR-17与TGFBR2的靶向关系.结果 胃癌组织和胃癌细胞系中miR-17表达上调;过表达miR-17促进SGC-7901细胞增殖、侵袭,抑制凋亡;miR-17靶向TGFBR2的3'UTR;过表达TGFBR2抑制SGC-7901细胞增殖、侵袭,促进凋亡;miR-17通过激活PTEN/PI3K/AKT信号通路促进SGC-7901细胞EMT.结论 miR-17靶向下调TGFBR2表达,激活PTEN/PDK/AKT信号通路,促进SGC-7901细胞EMT.体内研究结果证明miR-17促进肿瘤的生长.因此,miR-17可能是胃癌抗转移治疗的潜在策略.     

miR-424与肿瘤的发生发展及其机制研究进展

对miR-424在部分肿瘤发生发展中的作用及其机制的研究现状进行了综合评述。miR-424是近年来发现的一类长度为19~25nt内源性的非编码小分子单链RNA,其在多种肿瘤中通过作用于靶基因,参与靶基因调控的信号通路,影响肿瘤细胞生物学效应,最终影响肿瘤的发生发展,发挥类似于癌基因、抑癌基因的作用,或促进、抑制肿瘤的侵袭转移。未来可进一步在肿瘤发生发展的作用机制、临床早期诊断、愈后判断和药物筛选等方面进行研究。     

以抗血管生成为靶点的抗肿瘤药物研究进展

血管生成对肿瘤的生长和转移有着重要作用,抗血管生成药物通过阻断新血管的形成,杀死或破坏肿瘤血管,从而抑制肿瘤生长和转移.近年来靶向抗血管生成抗肿瘤药物的研发取得了很大进展.通过整理近年来一些具有良好抗血管生成效果的抗肿瘤活性化合物的研究进展,总结这些化合物结构上或者作用机制上存在的共性或特性及发展前景等信息,为后续筛选并合成具有优良抗血管生成抗肿瘤效果的活性化合物及结构优化工作提供思路.     

Ⅳ型胶原酶及其抑制剂在抗肿瘤研究中的进展

作为基质金属蛋白酶家族成员的Ⅳ型胶原酶,除参与多种正常的生理功能外,还在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用,与肿瘤的血管生成,肿瘤的侵袭和转移密切关联.研究发现有一些Ⅳ型胶原酶抑制剂能够通过抑制其酶活性,从而减缓肿瘤发展,这些抑制剂包括天然物质、人工合成物质及抗体类物质.目前,人们正利用抗体抑制剂进行抗肿瘤作用的研究,研发新型抗癌药物.     

抗肿瘤血管形成的研究进展(综述)

肿瘤的发生、发展、转归在很大程度上依赖于血管生成。这个假设最初由Ｆｏｌｋｍａｎ等［１］提出，主要依据是：（１）体外培养的肿瘤体积只能在１～２ｍｍ３，而植入鼠体内体积可迅速扩展到数立方厘米；（２）体外培养的血管内皮细胞分裂有限；（３）体外培养的器官无血管。之后，Ｈａｎａｈａｎ等［２］又提出了“血管形成的开关平衡假说”，即血管形成过程依赖血管生成因子与抑制因子的调节。目前，研究肿瘤治疗的一个新方向是抑制或破坏新生血管的形成，切断肿瘤生长和转移所依赖的“命脉”。这方面的研究主要在以下４个方向进行；（１…     

血管内皮生长因子表达及微血管密度与头颈肿瘤发展和转移的关系

研究血管内皮细胞生因子(VBGV)的表达及微血管密度(MVD)与头颈肿瘤发展及转移的关系.应用免疫组织化学S-P法,检测32例头颈恶性肿瘤、20例头颈良性肿瘤、16例头颈部无瘤组织石蜡标本组织中的血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达、微血管密度(MVD).头颈恶性肿瘤组织VEGF的表达及MVD明显高于头颈良性肿瘤及头颈无瘤组织(P<0.05),转移组比较非转移组高(P<0.05).此外,在头颈肿瘤的发展及转移中VEGF的表达及MVD具有显著的正相关关系(r=0.398,<0.05).VEGF与头颈肿瘤血管生成有密切关系;VEGF的表达和MVD的增高对头颈肿瘤发展及转移有促进作用,其检测有可能作为头颈肿瘤预后的指标.     

PM2.5引起的肿瘤新生血管形成和转移研究进展

 PM_2.5指直径≤2.5 μm 的颗粒物质,它很容易穿过呼吸道屏障,进入血液循环,可诱发肺癌等多种恶性肿瘤,已成为恶性肿瘤新的诱因。近年研究揭示,PM_2.5可刺激肿瘤细胞合成和分泌血管内皮生长因子（VEGF）,促进血管内皮细胞介导的肿瘤血管新生;并可激活肿瘤细胞,使其通过血管生成拟态直接形成肿瘤血管;还能使肿瘤干细胞向肿瘤内皮细胞转化,促进肿瘤新生血管形成。此外,PM_2.5可促进肿瘤细胞及其他多种细胞分泌趋化因子和白细胞介素,招募骨髓和血液中白细胞进入肿瘤组织,诱发局部慢性炎症反应,诱导上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）的发生,增加肿瘤细胞干性、迁移和转移能力;还可破坏血管稳态,增加血管通透性,为肿瘤细胞的转移打开方便之门。PM_2.5在肿瘤的新生血管形成和转移中起了重要作用,然而,至今对其作用机制知之甚少。因此,进一步深入研究PM_2.5诱导的肿瘤新生血管形成及转移机制,能为PM_2.5引起的恶性肿瘤防治提供可靠的理论依据和新的应对策略。     

Kiss-1基因抑制肿瘤转移的研究进展

肿瘤转移抑制基因Kiss-1广泛存在于人体各种组织,其编码的蛋白质Kisspeptins与人类孤儿G蛋白偶联受体结合后,不仅可以使细胞发生局灶性粘附进而使其运动能力受抑制,而且可以抑制MMP-9的表达以维持基底膜的完整,从而达到抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用.Kiss-1基因在肿瘤侵袭和转移过程中的作用目前尚未完全清楚,还有待于进一步研究证实.     

STAT3信号转导通路及肿瘤治疗的方法

STAT3是一类由750～800个氨基酸组成的DNA结合蛋白,有αβγ三种亚型,它因可介导细胞的恶性转化而被确认为癌基因,STAT3在早期胚胎发育和骨髓细胞的分化中发挥着不可缺少的重要作用,此外它还参与了肿瘤的增殖、分化、血管生成、侵袭转移和免疫逃避等生理功能的调控.与STAT3相关的几条信号转导通路特别是Jak-STAT3信号转导通路在多种肿瘤细胞中均有激活,体内外阻断或抑制肿瘤细胞中STAT3的信号通路可抑制细胞恶性增殖和存活,并诱导细胞凋亡,而对正常细胞却无影响.     

炎症与肿瘤的关系研究进展

炎症反应不仅诱导肿瘤的发生,并且促进肿瘤的发展及转移。在炎症尤其是慢性炎症中,炎症细胞会诱导细胞内产生ROS,引起氧化应激反应,致使DNA损伤并抑制损伤后修复,使抑癌基因发生突变,导致肿瘤的发生;肿瘤微环境中存在的大量炎症细胞和炎症因子会诱导多种细胞因子以及趋化因子的表达,促使细胞增殖并诱导血管生成,从而促进肿瘤的发展及转移。此外,以炎症微环境为靶向的药物在肿瘤治疗中起到了一定的作用,也表明炎症与肿瘤的发生、发展密切相关。综述了炎症与肿瘤的发生、发展及转移之间的相互关系,旨在为肿瘤治疗提供新方向。     

丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体2对肝细胞肝癌增殖和侵袭的影响（英文）

代谢重编程是肿瘤的主要特征,肿瘤细胞通过上调丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运体2(ASCT2)来适应其对谷氨酰胺的需求.本研究发现肝细胞肝癌(HCC)组织中ASCT2的表达明显高于正常肝组织,并且,高表达ASCT2的患者长期生存率较低.在体外实验中,敲低ASCT2能显著抑制HCC细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭.细胞周期分析表明,敲低ASCT2抑制了HCC细胞S期的比例.裸鼠成瘤实验证实敲低HCC细胞中的ASCT2能显著抑制肿瘤的生长.进一步的研究显示,敲低ASCT2可显著抑制HCC细胞线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)、ATP生成以及AKT/S6通路的磷酸化水平.本研究结果表明,敲低ASCT2可抑制HCC细胞的恶性行为.此外,ASCT2下调后的HCC细胞线粒体代谢以及AKT/S6通路的磷酸化水平也受到抑制,提示线粒体代谢失调以及AKT/S6通路的异常活化与HCC的进展密切相关.     

肥大细胞调控IDO诱导的肺癌细胞转移

建立了小鼠肥大细胞体外诱导体系。探究肥大细胞对肿瘤细胞侵袭转移能力的影响。Transwell迁移和侵袭实验检测了与肥大细胞共培养后的细胞2LL侵袭转移能力变化。实验结果表明:肥大细胞能够抑制IDO诱导的细胞2LL的侵袭转移能力。生物信息学分析发现基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP1)能够抑制促肿瘤转移的基质金属蛋白酶-1(MMP1)、基质金属蛋白酶-2(MMP2)以及基质金属蛋白酶-9(MMP9)的表达。Western blot结果表明肥大细胞通过抑制STAT3磷酸化而减少IDO的表达;并通过TIMP1信号通路抑制MMP2、MMP9和VEGF的表达。这些结果表明肥大细胞通过抑制STAT3信号通路磷酸化调控IDO表达和抑制下游TIMP1、MMP2、MMP9信号通路抑制细胞2LL转移能力。     

PTTG1在肝细胞癌中的分子机制研究

肝细胞癌（HCC）是癌症最常见的一种预后不良的原发性肝癌，也是癌症相关死亡的主要原因.垂体肿瘤转化基因1(PTTG1)在多种癌症中过表达.本研究为了评估PTTG1在HCC患者中的表达和预后价值.使用GEPIA(gene expression profiling interactive analysis)数据库分析PTTG1的蛋白表达及其预后特征.KEGG(Kyoto encyclopedia of genes and genomes)通路分析发现PTTG1的相关信号通路.采用免疫组织化学方法比较PTTG1在正常肝组织和肝癌组织中的表达.采用流式细胞术、western blot和CCK-8方法评估两种癌症细胞系和正常肝细胞系中PTTG1的分子生物学的功能.采用细胞划痕实验方法评估PTTG1对细胞迁移的影响.GEPIA数据库分析表明, PTTG1在肝癌组织中表达上调并且PTTG1的表达与肝癌细胞的增殖能力呈正相关.另外,细胞实验发现PTTG1被敲低后显著抑制细胞增殖、阻碍细胞迁移、抑制细胞周期、促进细胞凋亡.因此, PTTG1在肝细胞癌的发生以及病程进展中的作用至关重要,可能是肝细胞癌转移...     

基于表达谱分析筛选肾母细胞瘤关键基因

为探究肾母细胞瘤(Nephroblastoma)发生的关键基因,并筛选出潜在的治疗靶点及生物标志,采用由GEO数据库获取的基因芯片GSE11151和GSE53224,经归一化处理后,通过GO和KEGG分析筛选出差异基因,并通过构建蛋白互作网络获得其中的关键基因.总计获得差异基因404个,其中上调基因385个,下调基因19个.PMCH、CCR5、CCR7、RGS1和KNG1作为关键基因,涉及趋化因子信号通路、G蛋白偶联信号通路,参与肿瘤微环境的形成.这5个关键基因在肾母细胞瘤的发生中有着重要作用,并可能作为潜在治疗靶点及生物标志.     

内皮细胞生长抑制素：抗肿瘤血管生长的细胞因子

综述了内皮细胞生长抑制素的结构和功能,探讨了其与胶原蛋白ⅩⅢ的关系以及抗血管生成,抗肿瘤生长和转移的可能机理;展望了其在肿瘤诊断、治疗等方面的应用前景。内皮细胞生长抑制素是胶原蛋白ⅩⅢC-末端的酶解产物,在血管生成过程中起负调控作用,通过阻断血管生成的信号并诱导内皮细胞的凋亡而特异性地抑制内皮细胞的迁移和新血管的生成,从而抑制肿瘤的生长和转移,其抗血管生成的机制目前尚未完全清楚,研究显示它是一个结合紧密的球状折叠分子,一面富含精氨酸残基,是肝素的结合位点,推测与抗血管生成的机制有关,内皮细胞生长抑制素作为抗肿瘤的内源性药物,具有高效性,低毒性,无耐药性等优点。     

Slit-Robo信号通路在心血管发育中的作用

近期研究表明, Slit-Robo信号通路对心血管系统的发育和再生发挥了重要功能. Slit3作为促血管新生因子, 能够与其受体Robo4结合, 通过RhoGTPase信号通路调控多个生理和病理过程中的血管新生. Slit3-Robo4信号通路的激活能够促进工程组织中血管网络的形成. 硫酸乙酰肝素通过Slit3-Robo4通路能够调节膈肌发育及其血管新生. Slit-Robo信号通路还参与调控心脏系统静脉回流和心包膜的发育. Slit3的缺失会导致小鼠发育过程中的肾脏缺失和输尿管发育不全. 因此, 进一步研究Slit3-Robo4信号通路对于阐释心血管系统发育和疾病的病因具有重要理论意义, 有望为心血管疾病的预防和治疗提供有力的药物作用靶点, 促进有效药物的开发.