人免疫缺陷病毒（HIV）抗药物的产生机理及控制方法

近些年的临床研究表明，ＨＩＶ－１会对美国ＦＤＡ批准的抗ＨＩＶ药物产生抗药性，影响治疗的效果。与其他病毒相比，ＨＩＶ－１容易产生抗药性是由于它高速复制和ＲＮＡ基因组逆转录为ＤＮＡ时的易错性所致。ＨＩＶ的抗药性可在体外用基因型和表现型检测法来确认。患者的药物假期往往是产生抗药毒株的直接原因，坚持用药，监测抗药毒株，多药联合治疗和不断研制是药对付抗药性的主要手段。     

甲型H1N1流感病毒北美毒株的分子特征

以10个甲型流感病毒北美毒株的基因PB2, PB1, PA, HA, NP, NA, NS和M进行遗传进化分析, 并用不同的软件对PB2, HA, NS1和M2蛋白氨基酸序列、糖基化位点及抗药性位点分析. 结果表明, 甲型流感病毒北美毒株的基因片段是一个来源于不同宿主、不同地域的重组株. HA蛋白氨基酸序列分析表明, 北美毒株HA蛋白的裂解位点氨基酸序列均为IPSIQSR↓G, 不具有高致病性流感病毒的特性, 同时NS1蛋白第92位氨基酸残基由天冬氨酸突变为谷氨酸(Asp→Glu), PB2蛋白氨基酸序列的第627位均为谷氨酸(E), 这些特性表明对人具有明显的亲和性, 但推测对人具有较低的致病力. M2蛋白的同源建模表明了北美毒株M2蛋白的药物敏感位点突变为抗药型位点, 推测北美毒株具有抗金刚烷胺类药物的结构特点, NA蛋白序列分析表明了北美毒株仍然对神经氨酸酶抑制剂类药物敏感. 这些研究结果对于我国预防和控制甲型流感北美毒株具有重要的参考价值.     

宿主遗传多态性与HIV/AIDS感染和进展的关系

人体对HIV-1的易感性, 除病毒本身和个体的行为因素外, 宿主的遗传因素, 即遗传变异起了重要作用. 一些个体的不感染和长期不进展现象完全是由于宿主本身的遗传背景造成的, 而非药物. 在过去的10年中, 有关宿主的遗传多态性与HIV感染、AIDS病程进展、抗HIV药物治疗效果和毒性的研究已成为HIV研究的热点. 宿主的遗传因素主要通过作用于病毒入侵细胞形成感染这一过程和修饰机体的免疫反应而影响对HIV的易感性和AIDS病程的进展. 这些遗传变异主要包括细胞因子受体和配体系统基因及HLA和抗原呈递系统基因. 前者有CCR5, CCR2, SDF1, IL10, RANTES, IFN-γ和CXCR6等. 后者包括HLA-B*57, HLA-B*27和HLA-B*35等. 其中CCR5和CCR2的变异是研究得最透彻的. CCR5基因编码区32个碱基的纯合性缺失 (CCR5Δ32) 可完全保护携带者不感染HIV, 杂合性缺失可延迟感染后病程的进展; CCR5Δ32还有利于抗病毒治疗. 对宿主遗传背景的的研究不仅可以理解HIV的自然感染过程, 对病情的预测、抗HIV药物的开发、治疗策略的制定及疫苗研究都有指导意义. 目前CD4阳性T细胞计数、HIV病毒载量、CD4阳性T细胞耗竭速度及AIDS临床症状是临床上判断病情的依据, 而没有考虑可能起重要作用的宿主因素. 最近的研究表明, HIV抑制因子CCL3L1 (MIP-1αP) 基因的拷贝数与个体HIV-1/AIDS的易感性相关. 拥有的CCL3L1拷贝数越少, 对HIV-1越易感. 每多一个拷贝就可降低4.5%~10.5% HIV感染的风险. 这使得通过筛查CCL3L1剂量, 结合其他宿主基因分型如CCR5, 预测个体对HIV/AIDA的易感程度、指导临床治疗成为真正的可能.     

恒河猴对人工设计的HIV-1 DNA疫苗的免疫反应

HAART对HIV/AIDS的治疗起到了重要的作用, 但研制有效的疫苗是解决该全球性问题的最终方案. 将人工设计的HIV-1多表位-p24 DNA疫苗质粒pVAX1-MEGp24大量制备并纯化后, 于0, 4, 8及18周肌肉注射免疫恒河猴, 分别在第3次免疫和第4次免疫后2周(第10与第20周)采集血液, 分离血清和外周血淋巴细胞(PBMC), 乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测PBMC特异性CTL杀伤活性, ELISA法检测血清HIV-1抗体和PBMC培养上清Th1类细胞因子的含量, MTT法测定PBMC的增殖能力. 结果表明, HIV-1多表位-p24 DNA疫苗免疫组的恒河猴PBMC在恒河猴限制性HIV-1 CTL表位肽刺激下产生针对HIV-1靶细胞的特异性杀伤活性, 分泌Th1类细胞因子IFN-g和IL-2的水平升高, 并出现HIV-1特异性细胞增殖反应; 该重组疫苗同时能诱导恒河猴产生HIV-1特异性抗体. 结果提示, HIV-1多表位- p24 DNA疫苗能诱导恒河猴产生HIV-1特异性细胞和体液免疫应答.     

一种新型多肽类HIV-1进入抑制剂

近年来，阻止HIV-1进入宿主细胞已经成为研究和开发新型抗HIV-1药物的热点。我们根据HIV-1表面膜蛋白gp120与受体CD4以及中和抗体17b的共结晶结构，设计了一系列17b的多肽类似物。采用固相多肽合成技术合成多肽P20，并检测了P20对于HIV-1进入人外周血单核细胞的影响。实验证明P20能够有效抑制以CCR5为辅助受体的HIV-1进入人外周血单核细胞，对以CXCR4为辅助受体的HIV-1并没有明显抑制作用。由此可以推断，P20可以特异性的与HIV-1表面膜蛋白结合，阻断HIV-1与辅助受体CCR5的结合，从而抑制HIV-1的进入。该分子为开发新型抗HIV-1药物提供了有效的先导物。     

抗药性癌细胞株谷胱甘肽转移酶基因的放大和重排作用

癌细胞对化疗药物产生抗药性是癌症治疗中的主要难点之一。现已发现某些种类的~~     

基因剪刀剪掉HIV病毒

<正>科学家开发了一种最新联合疗法,将持续递送抗逆转录病毒的给药系统与CRISPR-Cas9基因编辑技术相配合。这种疗法首次从活体动物的基因组中消除了HIV-1的DNA,标志着在开发新疗法,治愈人类HIV病毒感染的征途上迈出了关键一步。与早期的基因疗法不同,CRISPR可精确定位特定基因。在最新一项用CRISPR和一种高效的普通ART药物同时打击病毒     

非洲猿猴为何不患爱滋病

人类免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）是逆转录病毒的一种,是导敛爱滋病（AIDS）的元凶。大约一个世纪前,猿免疫缺陷病毒（SIV）从黑猩猩传播到人,从而引发了HIV／AIDS的大流行。这是在逆转录病毒和其宿主之间长期共同进化斗争中所发生的最近的事件。     

科技前沿

<正>艾滋病疫苗有望问世南非国立传染病研究所(NICD)称,找出能杀死不同艾滋病毒(HIV)株的抗体,有望研发出艾滋病疫苗。科学家提取一名妇女的血液样本,研究其对HIV感染的反应,并且分离出所产生的抗体。具体来说,人体对HIV的反应是产生抗体对抗病毒,在多数情况下抗体无法中和或杀死不同病毒株,但少数广谱中和性抗体能穿过HIV周围的防护层杀死病毒。参与研究的科学家摩尔表示,研究人员已能复制抗体,并将测试是否能在人体没被感染的情况下,发挥免疫功     

青蒿素与疟疾:药物激活、作用机理及抗药性的研究进展

如能及早确诊并合理救治,疟疾是可以通过抗疟药来治愈的.然而,抗药性疟原虫通常在一种新型药物的大规模使用后的数年内就会出现.随着疟原虫几乎对所有类型的抗疟药均产生了不同程度的抗性,青蒿素类药物联合疗法(ACTs)也由此成为治疗疟疾最重要的手段.不幸的是,已有报道称在东南亚地区采用青蒿素或ACTs治疗后出现了延迟原虫清除的现象,这也让研究者们对青蒿素及其衍生物治疗在未来发生完全失效的可能感到担忧.本文简要综述了青蒿素的药物激活、作用机理、药物靶点及可能的抗药性机制等研究的进展;对抗药性的定义、青蒿素组合用药中伴侣药物的选择,以及当前为消除疟疾采取全民用药的努力等问题作了讨论.与此相关的议题已有大量的研究和文献报道,由于篇幅有限未能逐一列举.此外,本文所讨论的某些问题仍存争议、还需深入的研究方能解答.     

抗人体艾滋病毒的核糖体失活蛋白

核糖体失活蛋白是一类作用于真核细胞核糖体，抑制蛋白质合成的毒蛋白。近年来，发现核糖体失活蛋白能抑制急性感染的Ｔ细胞和慢性感染的单核巨噬细胞中ＨＩＶ的复制和增殖，其作用方式独特，不产生耐药性。至少已知８种核糖体失活蛋白有抗ＨＩＶ的作用。这些核糖体失活蛋白的序列有一定的同源性     

HIV模型的统计诊断

描述HIV的数学模型是一组非线性常微分方程,其中包括CD4+T细胞再感染率和死亡率,HIV病毒死亡率等多个重要未知参数,准确估计这些参数有助于正确了解患者病情发展,以采用个人化治疗方案.针对此模型已提出多个参数估计方法,包括基于数值解的非线性最小二乘,截面似然及两步估计.另一方面,由于客观因素影响,各观测数据对于参数估计的影响大小不同,找出对参数估计影响大的观测值,进一步分析其原因具有重要意义.基于HIV模型的两步估计,构造了用于影响分析的非参数Cook型统计量,并给出其大样本分布.通过模拟数据和临床数据分析发现:(1)所构造统计量可以检测中度以上偏移.(2)相对于内点,边界点对HIV模型的参数估计影响更大.基于以上结论,建议对HIV模型进行参数估计时,对边界点应加以格外关注.提出的方法也可以推广到其他线性常微分方程模型的统计诊断问题中.     

抗结核药物靶点的结构研究进展

结核病(tuberculosis)是一种严重威胁人类生命健康的传染性疾病,主要由结核分枝杆菌( Mycobacteriumtuberculosis )感染引起。当前结核病的耐药性问题突出,新药的研发刻不容缓。研究抗结核药物靶点的结构将助力药物的开发工作。文章总结了在结核杆菌细胞壁合成和能量代谢这两个重要生理过程中关键药物靶点的最新结构研究进展,分析了这些膜蛋白及其复合物的结构与功能的关系和已知药物分子作用于靶点的精确作用方式,以及对于抗结核新药设计的重要价值。     

靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。 目前,临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而,患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象,因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象,提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性,开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前,已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白,包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述,并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。     

毒品形势分析及检测方法研究

毒品问题一直是困扰全球的社会顽疾,虽然全球都在竭力打击毒品犯罪,但是毒品制造、贩卖及滥用依然盛行。毒品包括天然毒品、合成毒品及潜在毒品。对于传统毒品,一旦成瘾,很难戒除。目前,毒品检测方法有多种,但高效的快检方法很少。表面增强拉曼光谱(SERS)技术,由于其检测速度快、能指纹识别毒品分子、样品用量少等优势而受到青睐,对推动现场毒品快检和毒驾筛查将起到重要的作用。     

肿瘤免疫治疗研究进展

肿瘤免疫治疗通过激发或重建机体的免疫系统,从而控制和杀伤肿瘤细胞,是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的另一种有效的肿瘤治疗手段。免疫学和肿瘤生物学等多个学科的快速发展促使各种新兴的肿瘤免疫疗法进入临床研究并展现出强大的治疗潜力。目前临床常见的肿瘤免疫疗法包括单克隆抗体疗法、免疫检查点阻断剂疗法、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗等。文章回顾肿瘤免疫疗法的发展历程,分析最新的研究进展,并对未来进行展望,以期为肿瘤免疫治疗药物的研发提供参考。     

病原菌的群体感应及其抑制剂的研究进展

随着病原菌耐药性特别是多重耐药性的日益严重,抗菌药作用新靶点的发现和新型抗菌药物的研发显得尤为重要.病原菌的致病作用常受到与其群体密度相关的群体感应(quorum-sensing,QS)系统的调控.细菌通过释放和交换自诱导信号分子(autoinducers,AIs)以调控致病相关基因的表达,从而影响细菌的毒力、黏附和生物膜的形成等.不同种类的AIs介导不同的QS系统,阻止AIs的积累或其与受体的识别和结合就可以抑制QS调控的致病基因的表达.因此,QS抑制剂(quorum-sensing inhibitors,QSIs)有望成为控制病原菌感染和耐药性产生的有效武器.迄今发现的QSIs有非肽类小分子化合物、肽类化合物和蛋白质(包括淬灭QS的酶和抗体).此外,一些竞争性的细菌或动物也可以清除AIs从而起到QSIs的作用.QSIs可以通过天然的QSIs指示菌株、人工构建的工程菌或者计算机模拟等方法进行筛选.对QS介导的病原菌致病机理的不断深入研究将为新型的QSI靶标的选择提供帮助,通过将QSIs和传统抗菌药物联合使用有望达到更好的治疗效果并预防细菌耐药性的产生.     

天然“转基因”使小麦获得赤霉病抗性

小麦赤霉病被称作小麦“癌症”，不仅严重危害小麦的产量和品质，而且会导致脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)等真菌毒素的严重污染，而挖掘应用抗赤霉病基因培育抗病小麦品种是抵御病原菌侵害最有效的方法之一。本研究基于组装的二倍体长穗偃麦草参考基因组、BAC文库等，利用图位克隆技术克隆了一个主效抗小麦赤霉病基因Fhb7。该基因编码一个具有广谱催化作用的谷胱甘肽S-转移酶，通过去环氧化机制对单端孢霉烯族毒素起到解毒作用。令人惊奇的是，在植物界没有发现Fhb7的同源基因，但多个证据表明二倍体长穗偃麦草早期可能与Epichlo?属的内生真菌形成共生体，通过水平基因转移将Epichlo? Fhb7的DNA序列整合到长穗偃麦草基因组中，从而进化出抗镰刀菌属病原菌侵染的功能。Fhb7基因导入小麦后，在不同的遗传背景下，不会造成产量的明显损失，同时对小麦赤霉病和茎基腐病具有广谱抗性，因此在小麦抗病育种中具有广阔的应用前景。     

水稻“抗癌”新因子bsr-d1

稻瘟病被称为水稻"癌症",严重危害水稻的产量和品质,应用广谱持久抗稻瘟病基因是抵御稻瘟病侵害最有效的方法之一。利用全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)结合重组自交系遗传群体共相关分析,从广谱持久高抗稻瘟病水稻材料"地谷"中鉴定并获得了一个广谱抗病遗传位点bsr-d1。bsr-d1通过调控过氧化氢酶基因的表达调节H_2O_2的积累,从而影响水稻的稻瘟病抗性。bsr-d1提高稻瘟病抗性的同时,对水稻产量和品质影响不明显,因此在水稻抗病育种中具有广阔的应用前景。     

实体瘤细胞中低氧诱导因子-1蛋白的活性调控

实体肿瘤内部广泛存在着缺氧现象, 缺氧与肿瘤的远处转移、不良预后以及放化疗的耐受性关系密切. 低氧诱导因子-1 (HIF-1)在细胞缺氧信号途径中处于核心位置, 它能增强细胞在缺氧环境下的生存能力, 促进血管的增生及肿瘤的恶性转化. HIF-1所起的核心作用使其成为治疗人类恶性肿瘤时一个非常好的靶点. HIF-1在体内的调控途径异常复杂, 主要有氧浓度、葡萄糖代谢途径、原癌基因和抑癌基因的突变、PI3K-MAPK-mTOR通路、自由基以及抗氧化剂等, 其中研究最透彻的是氧浓度的调节. 而近年来自由基、DNA的突变以及葡萄糖代谢的调节成为研究的热点. 本文将围绕近年来这几方面的研究进展进行一个综合的回顾, 这将有助于针对HIF-1这一重要靶点进行抗肿瘤药物的研究.