自噬与肿瘤EGFR抑制剂耐药的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)这种酪氨酸激酶受体在许多类型实体肿瘤的发生及生长过程中起着主要作用,因而针对性地应用EGFR抑制剂已被批准作为多种类型肿瘤的治疗方法.然而,先天性或获得性耐药问题限制了这类药物的疗效.自噬作为细胞内废弃物降解的一种方式,被认为与肿瘤EGFR抑制剂耐药相关. EGFR抑制剂能诱导自噬,然而该作用是双向的.自噬既能减弱EGFR抑制剂的细胞毒性作用而介导肿瘤耐药,也会在过度自噬的情况下促进细胞死亡而逆转肿瘤耐药.因此,调节自噬水平有可能为克服肿瘤患者EGFR抑制剂耐药提供更多思路.     

细胞的跨膜信号转导功能

本文从几个主要方面对细胞的跨膜信号转导进行了探讨。     

酸性成纤维细胞生长因子受体及信号转导的研究进展

酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)的生物学功能与受体结合、细胞信号转导具有密切的关系。近年来已发现5种成纤维细胞生长因子受体(FGFR),其中主要是FGFR-1、FGFR-2与aFGF结合并被激活,启动多条信号转导途径,引起胚胎发育、血管生成以及创伤修复等多种生物效应,其中,FGER与aFGF结合后启动的MAPK途径是调节各种细胞趋化应答、分化、分裂的重要途径,是细胞增殖、分化等信息传递途径的交集点和共同通路。     

第一代EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制

非小细胞肺癌(NSCLC)是全球肿瘤发病率及死亡人数最高的肿瘤.每年全球被诊断为NSCLC的患者超过100万.在我国肺癌的发病率和死亡率已居恶性肿瘤的首位,其中NSCLC占80%以上.作为治疗NSCLC的药物,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)给EGFR基因敏感突变的患者带来了巨大的临床获益.随着临床和基础实验研究的逐步深入,EGFR-TKI已经越来越受到关注.晚期非小细胞肺癌治疗已取得了突破性进展,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的代表药物为厄洛替尼和吉非替尼,这两种药物已在全球范围内得到广泛认可并被大量用于晚期非小细胞肺癌的治疗,尤其是关于EGFR阳性敏感突变者.然而在经过一段时间(一般为7～13个月)的治疗后,大部分患者会对EGFR-TKI产生耐药,其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药.EGFR-TKI在改善晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期和总生存期方面有着突出作用,因此EGFR-TKI耐药机制的探索已成为研究的热点,本文旨在对第一代EGFR-TKI药物的耐药机制进行综述.     

细胞因子受体介导的信号转导途径研究进展

细胞对外界刺激发生生物学效应是与细胞内信号传递分不开的。细胞在生长、增殖、分化等过程中，酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinases，TPK)具有重要的调节作用。细胞内的TPK包括两类：第一类为位于细胞质膜上的TPK，称为受体型TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体，这些受体具有催化活性；第二类为位于胞浆中的TPK，称为非受体型TPK，如一些底物酶和某些原癌基因(src、yes等)编码的TPK，它们与无催化活性的受体偶联而发挥生理作用。有的细胞因子受体本身无酪氨酸激酶活性、不能依靠受体的活性而活化其它信号分子，但其胞浆存在非跨膜型蛋白酪氨酸激酶(nontransmemberane protein tyrosine kinases，NM-PTKs)介导细胞因子与其受体结合后的信号转导。     

肺癌中EGFR、P21及C-myc的表达

目的 探讨EGFR、P21蛋白和C-myc在肺癌中的表达及相互关系。方法用免疫组织化学方法（SABC法）观察EGFR、P21蛋白和C-myc在肺癌组织及邻近正常组织中表达。结果EGFR表达率87．01％，与组织类型明显有关（P〈0．001），P21表达率为51．94％，腺癌中表达率为85．71％，与其它类型间有显著差异（P〈0．01）；C-myc阳性表达率为51．94％，腺癌和其它类型间有明显差异（P〈0．05）。但未显示EGFR、P21蛋白和C-myc与分化程度的关系：结论EGFR、P21蛋白和C-myc在肺癌中均呈高表达，提示在肺癌发生中起重要作用。     

生长因子受体介导的信号转导通路研究进展

生长因子受体本身具有酪氨酸激酶活性,它与生长因子结合后发生自动磷酸化并通过酪氨酸磷酸化识别机制作用于含SH2结构域蛋白,启动STATs、Ras、磷脂酶C-γ、磷脂酰肌醇3-激酶、Src激酶等多条胞内信号转导通路.这些通路间的信息交谈和引起基因表达效应的重叠性使它们形成复杂的信号网络系统.     

靶向EGFR的siRNA有效抑制小鼠肺癌移植瘤的生长

采用RNA干扰技术来研究靶向EGFR的siRNA对肺癌皮下移植瘤生长的影响.化学合成了3条针对EGFR的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA),转染不同的EGFR siRNA后,A549细胞(高表达EGFR)EGFR的mRNA和蛋白表达均有显著降低,其中EGFR siRNA_1的沉默效果最为明显.转染EGFR siRNA_1后A549细胞的凋亡率明显增加,增殖活性明显降低.最后,利用稳定表达荧光素酶报告基因的人肺腺癌细胞株(A549-luc)建立裸鼠皮下移植瘤模型,采用活体动物体内光学成像系统实时检测以及通过检测肿瘤体积来检测对照组和EGFR siRNA_1给药组移植瘤的生长情况,结果发现EGFR siRNA_1治疗组肿瘤的生长速度较空白对照组和Notarget siRNA对照组明显变慢,说明干扰EGFR基因表达对肺癌皮下移植瘤的生长具有明显的抑制作用.     

人结肠癌中C-erbB-2,EGFR 的蛋白表达

目的探讨人结肠癌中 Ce-erbB2,EGFR 的蛋白表达.方法应用免疫组织化学方法对人结肠癌细胞系LST14,HT10进行检测.结果2株结肠癌细胞系中均有其表达.结论 CerbB-2,EGFR可能具有协同作用.     

EGFR抑制剂耐药拮抗策略在非小细胞肺癌治疗中的进展

自噬即细胞自我消化,不仅与肺癌的发生发展密切相关,还与癌细胞耐药的形成有关.细胞的自噬水平可由表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)等多种信号通路进行调控.靶向治疗药物表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)可以有效阻断下游信号通路,并广泛应用于治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC). EGFR-TKI疗效肯定但容易产生耐药,而且还能诱导肿瘤细胞自噬活性.最新研究表明,使用自噬诱导剂或抑制剂调节自噬水平,可延缓EGFR-TKI的耐药性,提高其治疗非小细胞肺癌的效果.     

植物盐胁迫的信号传导途径

植物耐盐性研究具有重要意义.近年来,植物盐胁迫信号传导途径一直是植物耐盐性研究的热点.目前已阐明的盐胁迫信号传导途径有酵母和植物中的MAPK(mitogen-actirated protein kinase)途径、拟南芥中缓解离子胁迫的SOS(salt overIy sensitive)途径以及其他蛋白激酶参与的信号传导途径,其中包括钙依赖而钙调素不依赖的蛋白激酶、受体蛋白激酶、糖原合成酶的激酶和组蛋白激酶.因此,植物的耐盐性是个非常复杂的问题,可能是由多种信号分子参与的网络体系.大量转基因实验证明,信号传导途径中的某些组分可改善植物的耐盐性.因此,深入研究植物的盐胁迫信号传导是提高植物耐盐性的前提和基础.     

应力导致的细胞内信号转导和基因表达变化

阐述了应力与细胞的紧密关系.综述了应力作用细胞后引起的生化反应及其细胞骨架介导的信号转导和相关基因表达的变化,系统列举了一些应力诱导的基因表达变化,如即早基因、细胞因子、酶、胞外基质分子等;并针对细胞应力响应,提出了目前这一领域存在的一些问题,希望应力与细胞响应的分子机制得到进一步发展,为解决应力引起的生物体生理和病理变化提供理论基础.     

逆境激素ABA的信息传导及其调控

报道了近年关于ABA信息传导的研究概况,细胞内信号传导途径,将此理论运用在微观上细胞水平的的调控以及宏观上农田的节水灌溉调控。     

一氧化氮的细胞内信号转导

从多个方面对一氧化氮(NO)的细胞内信号转导途径进行了阐述。     

动物感光器中的G蛋白及其偶联的光信号转导

G蛋白偶联的信号转导系统是细胞跨膜信号转导的重要途径，在动物的光感觉生理中，G蛋白在信号的转导和放大过程中起了重要的作用，有关这方面的研究已是动物光感觉研究中的一个热点，作者介绍了国内外这方面的研究进展，以及研究的方法，并对动物感光器中G蛋白的类型、性质和功能作了简要的概括。     

利用超分子体系模拟生物体G蛋白耦联受体型信号转导过程

以生物体G蛋白耦联受体型信号转导过程为模拟原型,利用自组装方法构建了具有分子间信号转导能力的超分子体系。带正电荷的肽脂质分子与人工受体共同形成脂质体,乳酸脱氢酶(LDH)(效应器)通过静电作用吸附到脂质体上,乳酸脱氢酶的竞争性抑制剂(Cu2+)抑制LDH活性(相对酶活性为11.6%),进而共同组成了一个酶活性处于关闭状态的超分子系统。向超分子体系中加入信号分子——磷酸吡哆醛(PLP)后,PLP通过静电作用吸附到带正电荷的脂质体表面,并与人工受体形成希夫碱;希夫碱与LDH竞争铜离子,解除铜离子对LDH活性的抑制,恢复LDH的催化活性,使相对酶活性达到83.0%。实验结果表明,超分子体系完成了从信号分子到效应器(酶)活性变化的信号转导过程,可以利用超分子体系构建调控酶催化活性的超分子器件。     

应力刺激在植物细胞防卫反应中的作用

在病原菌与植物初步接触并企图定植期间,有一系列的识别活动,其中包括物理学和生化识别等．二者的相互关系,将直接影响以后的侵染．在病原真菌侵染过程中,不仅对植物细胞有一个酶解的过程,还有一个物理挤压的过程．后者的应力刺激几乎总是能够引起细胞壁相关的防卫反应,诸如细胞外超氧化物的产生和胼胝质的沉积等．化学信号和力学信号诱导的有机结合才能引发完整的细胞防卫反应．和哺乳动物细胞相似,植物细胞对于力学信号的感知和传导依赖于细胞壁和细胞膜之间的粘附。该粘附是由包含RGD（Arg-Gly-Asp）序列多肽特异介导的,并且该粘附为植物细胞壁相关防卫基因表达所必需．     

Two-Component Signal Transduction Systems in the Cyanobacterium Synechocystis sp. PCC 6803

Introduction Rapid adaptation to environmental challenges is vitally important for bacterial survival and growth. One way in which bacteria control their response to changing environmental conditions is through the mechanism of two-component signal transd…