海藻共附生真菌活性天然产物研究进展

海藻共附生真菌次级代谢产物结构类型多样、骨架新颖、活性丰富,为新型海洋药物先导化合物的发现提供了宝贵的来源。本文以生物活性对海藻共附生真菌来源的天然产物进行分类,从抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、浮游生物抑制等方面,对2006年以来报道的海藻共附生真菌来源的112个活性天然产物进行概述,为海藻及其共附生微生物的进一步研究与开发提供参考。     

2-[(取代苯胺基)羰基甲硫基]-DACO类化合物的合成及抗HIV活性研究

基于S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的构效关系,设计合成了6个新型的2-[(取代苯胺基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物,并采用MT-4细胞进行了体外抗HIV活性测试.结果表明大多数新化合物表现了明显的抗HIV-1活性(EC50=2.58～0.18μmol/L),其中化合物4b活性最高(EC50=1.64μmol/L,CC50=296.8μmol/L,SI=203.6)优于临床上使用的抗HIV药物奈韦拉平.最后对该类化合物的构效关系进行了讨论.     

海绵共附生真菌Penicillium sp.YZ-7的次级代谢产物

为寻找抗污损活性先导化合物,通过硅胶柱层析和Sephadex LH-20凝胶柱层析对海绵共附生真菌Penicillium sp.YZ-7次级代谢产物的化学成分进行分离,借助现代波谱学技术(NMR、MS、IR等)及文献数据确定分离得到的化合物,并以海洋污损细菌为抗污损活性筛选模型对化合物进行抗污损活性初步评价.从真菌Pe...     

863课题“深海微生物活性物质的挖掘及其利用技术”2013年度进展

2013年为863课题"深海微生物活性物质的挖掘及其利用技术"实施的第二年。该年度该课题进展顺利,完成了预期的研究计划。取得的研究进展主要分为以下5个方面:(1)在深海沉积环境样品中分离、纯化、保藏869株菌株,确定了729个菌株的系统进化地位,在深海海水样品中分离了海洋微生物237株,完成了其中168株的细菌测序工作;其中发现一个潜在的新属级类群。(2)对21株深海微生物进行次生代谢产物的分离和纯化,从中分离鉴定代谢产物186个,其中新结构化合物71个;其中1个对称的环四肽类新骨架化合物;发现具有较好药用活性的化合物25个;对Staurosporine的衍生物HDZ-115和Xanthocillin X进行深入的药理药效研究,确定为下一步成药性评价的先导化合物。(3)从深海来源微生物中发现对植物病原真菌具有良好抗性的脂肽类活性物质;筛选得到一系列抗污损活性的活性物质,其中1个单体化合物在海洋挂板实验中较好抗海洋污损生物活性,具有进一步开发价值。(4)完成了1株深海海洋放线菌SCSIO ZH66的全基因组扫描测序,克隆鉴定了Grincamycin,Lobophorin的生物合成基因簇,完成了Grincamycin,marinacarboline,lobophorin的生物合成途径。(5)从深海微生物中分离纯化两种具有重要经济价值的新蛋白酶,分离得到到新型高温α淀粉酶和生淀粉酶基因,成功实现异源表达,并对酶学性质进行了研究。     

抗阿尔茨海默病真菌来源天然产物研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer''s Disease,AD）,即老年痴呆症,是一种多因素诱导的慢性神经系统退行性疾病,多发于65岁以上老年人群。目前临床上没有治疗AD的特效药,现有的药物只能减缓发病进程,无法预防和治愈AD。关于AD的发病机制,目前研究认为有β淀粉样蛋白沉积毒性假说、神经炎症假说、氧化应激假说和乙酰胆碱能缺失假说等。自然界中真菌分布广泛,数量繁多且能产生大量具有生物活性的代谢产物。已有不少研究表明真菌来源的天然产物具有神经保护作用,有成为抗AD药物先导化合物的潜力。本文从AD发病机制假说的角度出发,综述了具有抗AD潜力的真菌来源天然产物及其相关生理活性或作用机制,为探寻新的抗AD真菌来源天然药物提供参考。     

齐墩果酸和甘草次酸衍生物的合成与表征及抗癌活性研究

齐墩果酸和甘草次酸属于五环三萜类化合物,在自然界中分布广泛并显示出多种生物活性,如保肝、抗炎、抗菌、抗病毒等多种药理作用,并具有良好的抗癌活性.首先以齐墩果酸和甘草次酸为先导化合物,对其结构进行了修饰,共合成了15种中间体和最终产物,利用IR和1H NMR波谱技术对其结构进行了表征.然后对部分化合物进行了人宫颈癌细胞(Hela)和人乳腺癌细胞(MCF—7)体外抗肿瘤活性测试.结果显示,2个化合物抑制癌细胞的活性优于先导化合物.     

新型丙烯酮类化合物的合成及其生物活性

以查尔酮为先导化合物,以三氮烯结构为取代基,合成了12个新型丙烯酮类化合物,并通过1HNMR、IR、MS等方法进行了结构确认.利用细胞活性检测法对所合成的化合物进行体外抗癌活性的筛选,发现这12个新化合物均具有抗癌活性.     

新药研发实例——新型4-噻唑烷酮类抗癌先导化合物

以噻唑烷酮化合物为例,介绍了先导化合物的研发过程。运用组合化学的方法设计并合成了小分子化合物库,用以发现和优化先导化合物。用肺癌细胞、抗药性肺癌细胞和正常细胞进行高通量筛选,发现了选择性杀伤抗药性肺癌细胞的化合物。作用机制研究表明活性化合物抑制微管蛋白,将细胞阻滞在G2/M期且可诱导细胞凋亡和自噬,其抗癌活性不依赖于P-糖蛋白。这类先导化合物具有良好的细胞膜通透性,体内试验表明其可有效抑制肿瘤的生长。对60个人体肿瘤细胞系的筛选中,发现这类先导化合物具有广谱的抗癌活性,将在未来癌症治疗研究中起到重要的作用。     

齐墩果酸衍生物的合成与表征及其抑菌活性的研究

齐墩果酸属于五环三萜类化合物,在自然界中分布广泛,并显示出多种生物活性,如:保肝、抗炎、抗病毒、抗癌等多种药理作用,并具有良好的抑菌活性.因此本文以齐墩果酸为先导化合物,对其结构进行了修饰,合成4个中间体和6个新的目标产物,并经过IR、1 H NMR波谱测试技术对其结构进行了表征.并以其对培养于MHB(高铁血红蛋白)的S.a(金黄色葡萄球菌)4220、S.a(金黄色葡萄球菌)209、MRSA(抗甲氧西林金黄色葡萄球菌)3167、MRSA(抗甲氧西林金黄色葡萄球菌)3506、QRSA(抗喹诺酮金黄色葡萄球菌)3505、QRSA(抗喹诺酮金黄色葡萄球菌)3519和培养于BHI中的E.coli(大肠杆菌)1682、E.coli(大肠杆菌)1356等8种菌种进行抑菌活性测试,结果表明,部分化合物的抑菌活性较标准抗菌药物有明显提高.     

4H-甲基咪唑苯二氮HIV-1抑制剂的定量构效关系研究

利用密度泛函理论计算了14种HIV抑制剂的4H-甲基咪唑苯二氮（TIBO）的分子性质。利用主成分分析（PCA）和聚类分析（HCA）减少了子变量的个数,从而使这些变量能有效地对抗HIV活性的4H-甲基咪唑苯二氮TIBO衍生物进行分类。主成分分析法表明,EH OMO、μ、LogP、Q A、QB和MR参数能够有效地把所研究的药物分为活性强的抗HIV病毒药物和活性弱的抗HIV病毒药物。聚类分析方法得到的结果与主成分分析得到的结果类似。为了检验结论是否正确,利用化学计量学方法,使用主成分分析法和分层聚类分析法对其他4个抗HIV活性的合成化合物进行了分析,其中3个被认为是活性强的抗HIV病毒药物,这与临床试验结果一致。主成分分析法和分层聚类分析法为新的抗HIV病毒的TIBO药物的分类提供了一个可信的规律。