一种合成艾杜糖醛酸的新方法

以二丙酮-D-葡萄糖为起始原料,经苄基保护、脱丙酮叉保护基、全乙酰化、1位上硫酐、脱OAc、TEMPO氧化、羧酸甲基化、C-5位差向异构化等8步反应得到关键中间体3-O-苄基-1-S-对甲基苯基-α-L-艾杜糖醛酸甲酯(8),再经选择性的2位上Bz、4位上Fmoc保护基2步反应后,以7.3%的总产率得到全保护的艾杜糖醛酸(10).通过改变甲醇钠用量、反应温度、反应时间,得到了化合物8的优化制备工艺条件.该操作方法操作简便,适宜工业化.     

二氢卟吩醛的格氏反应及其3-位苯基取代叶绿素衍生物的合成

以焦脱镁叶绿酸-a甲酯为起始原料得到3-甲酰基焦脱镁叶绿酸-a甲酯(4),与苄基溴化镁进行Grignard反应将其3-位甲酰基转化为1-羟苄基.选用高钌酸四丙基铵(TPAP)和N-甲基吗啉N-氧化物混合氧化剂实施氧化而生成3-位苯乙酰基焦脱镁叶绿酸衍生物(6).再与苄基溴化镁进行Grignard反应,分别得到二氢卟吩叔醇(7)和二氢卟吩仲醇(5);在干燥苯中酸催化对化合物7实施脱水,给出cis-结构的3-位双苯基取代的焦脱镁叶绿酸-a甲酯衍生物(8),采用相同的格氏和脱保护反应,分离出二苯基取代二氢卟吩酮醇(9).所合成的3-位苯基取代的新叶绿素类二氢卟吩衍生物的化学结构均经UV,1H NMR及元素分析予以证明.     

几种姜醇的合成

以易得的天然产物香草醛为原料,经过2步反应,得到另一个天然产物姜酮,并以此为前体,苄基化保护酚羟基,以烯醇硅醚的形式,在Lewis酸的催化剂BiCl3的催化作用下,经过Mukaiyama aldol缩合反应再脱苄基.中间产物及最终产物经1HNMR, IR, MS,元素分析进行结构表征,证明得到4种生姜中的活性成分:[6]-姜醇、[8]-姜醇、[10]-姜醇、[12]-姜醇.     

FPS-1306的合成研究

以1,2,4-三-O-乙酰基-4-O-苄基-α/β-L艾杜糖醛酸甲酯为起始原料,经溴化、糖苷化、脱乙酰基和选择性乙酰化合成了甲基6-O-乙酰基-3-O-苄基-2-苄氧碳酰氨基-2-脱氧-4-O-(2-O-乙酰基-3-O-苄基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸甲酯)-α-D-吡喃葡萄糖(FPS-1306),其中2个中间体为新化合物,结构经1H NMR、13C NMR和MS表征.     

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的合成

（R)-1-苄基-3-氨基吡咯燒是合成抗糖尿病新药Dutogliptin的关键中间体。现以D-天冬氨酸为原料，通过氨基保护、内酸酐化、内酰胺化、脱保护和还原等五步反应，合成得到 1-苄基-3-氨基吡咯烷，总产率为67.5 %。该法具有原料便宜易得、操作简单、产物易于分离提纯等优点。     

GSK3抑制剂的合成

4-甲酰基-2E-丁烯酸乙酯(8)经醛基保护、与2-氨基吡啶反应成环、加压氨化得到(11);5-氟-2-硝基苯甲醛(1)经醛基保护、Bartoli合成法制成吲哚、与乙醇胺反应并氢化、Boc保护、甲磺酰化、碱环合、与草酰氯甲醇钠反应制得(12);(11)与(12)对接、去保护、酰化得到目标化合物3-[9-氟2-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-[1,4]-二氮杂卓艹并[6,7,1-hi]吲哚基-7]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶基-3-吡咯-2,5-二酮.以化合物(1)为起始原料计算,共10步反应,总收率18%.     

一锅法合成普拉格雷

研究优化了普拉格雷(化合物1)的制备工艺,以4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐为原料通过氨基的三苯基保护、噻吩环的氧化、脱三苯基保护成盐得到2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-C]吡啶盐酸盐(化合物 2),以环丙基-2-氟苄基酮为原料溴代得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴(化合物 3),化合物2与化合物3在碱性条件下发生亲核取代反应后,不经后处理直接进行乙酰化,一锅法得到普拉格雷,收率60%(以化合物 2 计),高于文献收率(30%),化合物通过质谱(MS-ESI),氢谱(1H NMR)确证.     

羧基官能化己内酯的合成

以2-乙酸乙酯环己酮为起始原料,首先将原料水解为2-乙酸环己酮,然后分别用对位带吸电子基团硝基、推电子基团甲基和无取代基的苄基保护羧基,通过拜耳-维立格氧化反应的选择性同时得到2号位或6号位带羧基保护基的己内酯同分异构体化合物,最后使用急骤层析法分离同分异构体得到高纯度的6号位羧基官能化己内酯。保护基上取代基电子效应的不同导致生成不同比率的2号位和6号位产物,带有推电子基团时生成6号位单体的比率最大。取代基的极性差异也会影响同分异构体分离的难易程度,同分异构体的极性差距越大越容易分离。     

氟吡菌酰胺的合成工艺改进

为了寻找一种可替代的还原方法,使得2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙腈能在比较温和的条件下经还原得到2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺,以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶为起始原料,经与氰乙酸乙酯缩合、脱羧、还原、脱保护反应,得到关键中间体2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙胺盐酸盐,再与2-(三氟甲基)苯甲酰氯发生酰胺化反应得到目标产物氟吡菌酰胺,对反应条件和参数进行了优化。优化后的反应条件如下:氰基还原反应中,n(底物)∶n(氯化镍)∶n(硼氢化钠)=1∶1∶2;脱保护反应中,脱保护基试剂选择氯化氢-乙酸乙酯溶液;酰胺化反应中,优选二氯甲烷为溶剂,三乙胺为缚酸剂,反应温度为10~15℃。优化后的反应总收率为48.1%(以2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶计),目标化合物的结构经ESI-MS,1 H-NMR和13 C-NMR得以确认。此合成方法反应条件温和,操作简便,目标产物的收率也较高。     

N-(1-(5-溴-2-((对氯苄基)氧基)苄基)-4-哌啶基)-N-乙基苯甲酰胺的合成及表征

以对氯苄氯、5-溴水杨醛为原料,通过消去、还原及溴化合成了4-溴-2-溴甲基-1-((4-氯苄基)氧)苯(Ⅲ),以1-苄基-4-哌啶酮合成了N-乙基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺(Ⅳ),通过Ⅲ、Ⅳ反应得到了一种新的非肽类CCR5拮抗N-(1-(5-溴-2-((对氯苄基)氧基)苄基)-4-哌啶基)-N-乙基苯甲酰胺,并对该产物进行了MS、13CNMR及1HNMR表征.     

氯化苄基三乙铵催化2-呋喃乙腈的苄基化反应

以NaOH作为碱,在相转移催化剂氯化苄基三乙铵的存在下,2 -呋喃乙腈与苄基溴发生苄基化反应,得到了α-苄基-2-呋喃乙腈和α,α-二苄基-2 -呋喃乙腈.     

具有叶绿素基本碳架的二氢卟吩类衍生物的Gewald反应研究

以脱镁叶绿酸-a甲酯1为起始原料,选择硝酸铊为氧化剂对其3-位乙烯基进行氧化,以78％的产率得到缩醛氧化产物2,通过在乙酸中的回流,G 步完成3-位缩醛的解除和13^2-位甲氧甲酰基的消去,以67％的收率形成3-甲酰甲基焦脱镁叶绿酸-a甲酯3．经亲电取代反应在20-位上引进硝基而生成硝化二氢卟吩醛4,然后,在碱性条件下与元素硫和丙二腈进行Gewald反应,完成3-位噻吩基取代的焦脱镁叶绿酸-a甲酯5;而在相同反应条件下的E-环羰基的Gewald反应仅给出氧化产物．同时,对C3-五元杂环的形成过程进行了探讨,并且提出了可能的反应机理．所得新化合物的化学结构经IR,1HNMR及元素分析予以确定．     

2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺

2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯是重要的有机合成中间体,在医药方面具有重要的应用价值.对其合成路线进行了优化:以香草酸甲酯为原料,经过羟基苄基化、硝化反应和选择性硝基还原合成2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯.各步反应的最佳条件(反应试剂、反应温度、反应时间、摩尔收率)分别为:羟基苄基化:丙酮,回流,3 h,93.77%;硝化:乙酸酐,0～5℃,2 h,94.40%;硝基还原:甲苯,回流,4 h,93.12%.优化后各步反应副反应少,产品纯度高,收率高,总收率达82.42%;工艺简洁,适合工业化生产.     

反应动力学拆分法合成(2S,4R)和(2S,4S)-6-庚烯-2,4-二醇

本研究以手性(S)-3-羟基-丁酸甲酯为原料,经TBSCl保护羟基、DIBAL-H还原及烯丙基锌试剂反应后合成(2S,4R/S)-6-庚烯-2,4-二醇中间体,利用anti/syn-1,3-二醇在进行丙酮叉保护以及脱丙酮叉保护时反应动力学性能上的差异,并通过高立体选择性的动力学拆分法合成出目标产物(2S,4S)和(2S,4R)-6-庚烯-2,4-二醇.     

2-(4-甲基戊基-2-基)-3-氨基噻吩的合成研究

为高效、低成本、低污染地合成2-(4-甲基戊基-2-基)-3-氨基噻吩,探索以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料,经乙酰基保护、酯基水解、脱羧、偶联、酰胺水解、加氢还原6步反应合成的新路线.探讨偶联、水解反应的机理,并对各步反应进行优化.结果表明,优化后反应的总收率为78.6%,产物的质量分数为98.1%.该工艺的原料廉价易得、操作简单、反应条件温和,且各步反应溶剂可实现套用,产生的"废水"和"废溶剂"较少,有工业化应用前景.     

无环嘌呤核苷化合物2-(2-(6-氨基-2-烷硫基-9H-嘌呤-9-基)乙基)丙二酸二甲酯的合成

以腺嘌呤(1)为原料,经过氧化、水解、还原、环合和与S 烷基化反应得到2-烷硫基腺嘌呤(6);甲烷三羧酸三乙酯与1, 2-二溴乙烷反应得到3-溴丙烷-1, 1, 1-三羧酸三乙酯(7);6和7在碱性条件下反应得到3-(6-氨基-2-烷硫基-9H-嘌呤-9-基)丙烷-1, 1, 1-三羧酸三乙酯(8);8在甲醇钠作用下发生脱酯基和酯交换反应,得到目标化合物2-(2-(6-氨基-2-烷硫基 9H-嘌呤-9-基)乙基)丙二酸二甲酯(9)。通过FT-IR、¹H-NMR、¹³C-NMR及HRMS对6种新的无环嘌呤核苷化合物8和9的结构进行了确证。     

合成恩替卡韦重要中间体工艺的优化

以(1S, 2R)-2-［(苄氧基)甲基］-3-环戊烯-1-醇为起始原料,经环氧化、上苄基保护基、环氧开环、上4-对甲氧基苯基二苯基（MMT）保护、Dess Martin氧化反应得到中间体(2R, 3S, 5S)-5-［2-［［(4-甲氧基苯基)二苯甲基］氨基］-6-苄氧基-9H-嘌呤-9-基］-3-苄氧基-2-［(苄氧基)甲基］环戊酮。产物结构经氢谱测试确证。与文献报导相比,该工艺操作简便,适宜放大生产。     

两个天然4-烯烃氧基-2，6-二羟基-3异戊烯基苯乙酮简便有效的合成

两个具有抗菌活性的天然产物3和4是从植物Euodia lunuankenola的根皮中分离得到.以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,通过苄基保护,托氏保护,脱苄基,烃基化,烯丙基化,脱托氏六反应,分别以10.6%和10.1%的总收率全合成.     

盐酸d3-Poziotinib的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究

为研究盐酸d3-Poziotinib的合成方法,本实验以4-氯-7-羟基-6-特戊酰氧基喹唑啉为起始原料与氘代碘甲烷醚化后,经与3,4-二氯-2-氟苯胺的胺代反应,脱特戊酰保护,再与4-Boc-哌啶醇对甲苯磺酸酯(TSP)的SN2反应,脱Boc保护基后,与丙烯酰氯反应及最后与盐酸成盐,经7步反应制备得到了盐酸d3-Poziotinib,总收率为9. 02%.终产品结构经1H NMR,13C NMR,及HRMS确证.同时,体外肝药酶稳定性实验显示氘代的Poziotinib的半衰期(t1/2=4. 6 h)明显较母药(t1/2=3. 5 h)延长.     

Pd/C催化氢化高效脱除含氮糖中的苄基型保护基

通过抽真空脱除Pd/C催化剂表面吸附的有害气体以及利用高纯氮气对反应体系进行脱气,本实验方法能够高效脱除苄基保护的N-取代fagomine衍生物的保护基,而且哌啶环N-苄基型取代基也可以被脱去.其中,N-非苄基型取代fagomine衍生物的脱保护反应的收率为94%～98%.所有化合物的结构均经质谱和核磁共振谱确证.