苯乙酰胺类σ受体配体构效关系的研究

利用G98W程序,采用HF方法和3-21基组,计算了苯乙酰胺类化合物分子的轨道能量、分子内原子电荷分布及偶极矩等.结合Hansch方法,研究了该类化合物的分子结构与其对σ1受体和σ2受体亲和力的关系,发现该类化合物分子的最低空轨道能量是影响其与σ1受体、σ2受体亲和力的重要因素,表明该类配体与σ1受体、σ2受体相互作用时存在电荷转移过程.此外,该类化合物苯环A部位取代基的脂溶性和体积也是影响其与σ1受体、σ2受体亲和力的因素. 该结果为进一步研究σ受体配体的相互作用模型及指导药物设计提供了参考.     

6-(1-萘甲基)取代S-DABO类逆转录酶抑制剂的3D-QSAR研究

以活性化合物15为例,采用分子对接的方法模拟了化合物与HIV-1逆转录酶的作用,从而探讨了系列6-萘甲基取代S-DABO类化合物的作用机制.并基于分子对接后的活性构象,应用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)法对该类化合物的三维定量构效关系进行了研究,建立了有较好预测能力3D-QSAR模型,为该类化合物进一步的结构优化提供理论指导.     

地棘蛙素类似物的CoMFA和CoMSIA的3D-QSAR研究

采用比较分子力场 (CoMFA)分析法和比较分子相似性指标场(CoMSIA)分析法,进行偏最小二乘法(PLS)分析,建立了地棘蛙素类化合物的三维构效模型.通过验证,说明该系列化合物分子立体场、静电场、氢键场和疏水场的分布与生物活性之间有良好的相关性.用模型预测同系列测试集分子,结果与实验值偏差较小.预测结果表明,该力场模型有一定的预测能力.并得出了新的药效团定义模型,可用来指导设计新的地棘蛙素类化合物烟碱型乙酰胆碱配体.     

培氟沙星均三唑硫醚类化合物抗增殖活性的3D-QSAR研究与分子设计

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立24种培氟沙星均三唑硫醚衍生物对人白血病细胞(HL60)抗增殖活性(pM)的三维定量构效关系(3D-QSAR).训练集中20个化合物用于建立预测模型,测试集10个化合物(含模板分子22及新设计的5个分子)作为模型验证.已建立的3D-QSAR模型的交叉验证系数(Rcv2)、非交叉...     

5-HT 6受体拮抗剂三维定量构效关系研究

为指导合成高效的5-HT6受体拮抗剂,采用比较分子场分析(CoMFA)和比较相似性指数分析(CoMSIA)对143个5-HT6受体拮抗剂数据进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,分别得到了具有良好可靠性和预测能力的CoMFA(Q2=0.513,R2ncv=0.864,R2pre=0.731)和CoMSIA模型(Q2=0.515,R2ncv=0.844,R2pre=0.777).由模型的等势线图分析,可得如下结论:大体积及/或电负性较大的R2取代基、疏水性R3和疏水性苯环R1位取代基、可作氢键受体的R2取代基、可作氢键供体的R3取代基有助于增大活性.这些结论能够更好地帮助理解5-HT6受体拮抗剂的抑制机理,并为今后的药物设计与合成提供新思路.     

抗癌性AHMA衍生物三维定量构效关系研究

应用比较分子场分析法(CoMFA)对一系列抗癌性AHMA类衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了交叉验证的CoMFA模型。所建最佳模型的交叉验证相关系数q2为0.702,非交叉验证相关系数r2为0.993,估算的标准误差S=0.085,统计方差比F(4,25)=448.5,用该模型对测试集化合物进行了预测,预测结果与实验值非常接近,表明模型具有很好的预测能力。论文对该系列抗癌化合物的三维定量构效关系进行了深入讨论,结果进一步表明,在R取代基第一个原子上引入拉电子基团或原子,同时选择给电子的R1基团及较大体积的取代基R2,能有效地改善这类化合物的抗癌活性。     

新型Atorvastatin类HMGR抑制剂的3D-QSAR和分子对接

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)是内源性胆固醇合成的重要催化限速酶,通过抑制HMGR的活性可以降低内源性胆固醇的合成.HMGR抑制剂(他汀类)是治疗心血管疾病的最佳药物之一.运用计算机辅助药物设计(CADD)方法,综合三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接分析研究已合成的HMGR抑制剂的结构与抑制活性之间的关系.根据最优3D-QSAR模型,再结合分子对接分析,设计出新型活性高的HMGR抑制剂分子.     

新烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基醚类配体的3维定量构效关系

采用比较分子力场分析方法，对一系列与烟碱型乙酰胆碱受体作用的吡啶基醚类配体进行构效关系分析，建立了这类化合物的3维构效模型．其交叉验证回归系数Rcv^2、非交叉验证回归系数Rncv^2和标准偏差s分别为0．744，0．973和0．256．结论说明该系列化合物的分子立体场和静电场的分布与生物活性之间有良好的相关性．该模型对训练集分子的活性预测结果较好，表明该力场模型有一定的预测能力，可用来指导设计新的烟碱型乙酰胆碱受体配体．     

哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的三维定量构效关系研究

为了探讨哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的结构与其药理活性的相互关系,本次研究拟对20个哒嗪酮类化合物分别利用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)进行三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究,并各自建立起相应的模型.通过对计算结果进行分析发现:利用CoMFA建立起来的模型相关系数r~2=0.999,交叉验证系数q~2=0.585;而CoMSIA模型的相关系数r~2=0.987,交叉验证系数q~2=0.534,均满足标准模型的需要.而将这2种方法建立起来的3D-QSAR模型用于哒嗪酮类化合物的抗真菌活性的预测,也均表现出良好的效果.并且从等值面图的分析可以看出,在哒嗪酮类(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶抑制剂的结构上适当引入一些疏水基团和氢键受体可以增强该类化合物的抗真菌活性.     

含硫芳香族化合物发光菌毒性的3D—QSAR研究

利用比较分子力场分析法（CoMFA)与比较分子相似指数分析法（COMSIA）研究了29种含硫芳香族化合物对发光菌的急性毒性与其结构间的三维构效关系（3D－QSAR）,得到了具有较强预测能力的3D－QSAR模型,并在此基础上剖析了这批含硫芳香族化合物结构与活性之间的内在关系,深入探讨化合物的毒性作用机理。     

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的3D-QSAR研究

对34个烟碱型乙酰胆碱受体激动剂采用比较分子场分析法(CoMFA)进行了结构与活性的关系研究,构建了CoMFA模型,该模型交叉验证相关系数为0.540,非交叉验证相关系数为0.952,证明该模型有较好的拟合能力和预报能力.通过等势图直观地给出了分子周围立体场(38.4 %)和静电场(61.6 %)对化合物活性的影响,为设计高活性的杀虫剂提供了理论依据.     

大肠杆菌DXS酶抑制剂的3D-QSAR研究

利用分子对接和叠合构象,在SYBYL软件中运用CoMFA和CoMSIA方法,成功建立了DXS酶抑制剂的3D-QSAR预测模型,其相关参数(CoMFA:q~2=0.617,R~2=0.998,r■=0.640;COMSIA:q~2=0.505,R~2=0.990,r■=0.668,其中q~2为交叉验证系数,R和r_(pred)为检验模型预测能力的相关系数)均证明模型具有较好的预测能力.该模型研究了DXS抑制剂的三维构效关系,其结构方面的信息有助于研发新的DXS抑制剂.     

6-氮杂甾醇类Ⅱ型5-α还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究和虚拟筛选

采用Topomer CoMFA对37个6-氮杂甾醇类抑制剂进行三维定量构效关系分析,新建模型的交互验证和拟合相关系数为q2=0.774,r2=0.965,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力.将基于配体的Topomer search虚拟筛选、基于受体的分子对接虚拟筛选和基于3D-QSAR模型的分子活性预测等方法运用到新抑制剂的分级筛选,最终获得4个高活性的新抑制剂分子.新抑制剂的Surflex-dock结果显示6-氮杂甾醇类抑制剂与5AR-Ⅱ靶点的作用模式主要是氢键作用.MTT法生物学活性测试结果显示新抑制剂能显著抑制BPH-1细胞增殖,且抑制程度呈浓度依赖性.通过分子对接机理解释和细胞学实验的抑制前列腺增生活性测试,这两种研究方式相互验证,证明此虚拟筛选方法能够为治疗良性前列腺增生的新药设计提供有效候选化合物.     

吲哚-2-酮类化合物作为PDGF-Rβ酶抑制剂的3D-QSAR研究

用比较分子场分析法(CoMFA)研究了一系列取代的吲哚．2．酮类化合物作为生长因子受体抑制剂对酪氨酸激酶PDGF-Rβ活性抑制作用的定量构效关系，建立了较好的预测模型，该模型非交叉验证的相关系数(R^2)为0．999，F值是1504．715，标准偏差(S)为0．042．根据该模型，设计并预测了数个新的化合物，表明该模型可定量地预测结构相近的类似物活性，为设计合成新的PDGF-Rβ酶抑制剂提供了理论依据．     

用比较分子力场和比较分子相似性指数分析方法对氮蒽类化合物抗癌活性的三维定量构效关系研究

用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)对一系列与DNA结合的氮蒽类化合物的潜在抗癌活性进行了3D定量构效关系的研究,对模型中的一些参数进行了优化以期得到最好的三维定量构效关系模型,优化结果显示用CoMSIA构建的模型优于用CoMFA构建的模型.通过CoMSIA分析,用训练集所建立的模型有较好的统计性(20个化合物,q2=0.666,r2=0.916),测试集化合物的预测活性与实验值有很好的一致性.本文还给出了主要分子力场的等势线图.     

单环β—内酰胺对大肠杆菌受体作用三维构效关系的比较分子力场分析（CoMFA）

模拟受体活性部位与配体分子间作用的势场模型,从三维空间进一步探讨单环β-内酰胺抗生素构效关系,指导新化合物设计与合成。我们根据活性类似物原理,采用比较分子力场分析（CoMFA）方法,对已知的26个单环β-内酰胺化合物对大肠杆菌作用的构效关系进行了研究。模拟了大肠杆菌青霉素结合蛋白（PBPs)与配体分子间的作用力场和静电力场模型。该模型有利于指导新型β-内酰胺抗生素me-too类药物的设计。     

一类细胞凋亡诱导剂的结构特征研究

许多抗癌药物通过引起癌细胞的凋亡来达到治疗目的,因此开发能诱导癌细胞凋亡的药物一直是癌症研究的热点.以153个结构各异的具有caspase-3激活作用的细胞凋亡诱导剂为研究对象,通过三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,得到了一个基于位阻场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场参数的最优比较分子相似性指数法(CoMSIA)模型.该模型(Q2=0.51、R2ncv=0.89和R2pred=0.82)具有良好的内部一致性和预测能力,通过对模型的等值线图分析发现:(1)R2取代基提高诱导剂活性的因素包括位阻大、负电性大、有亲水性和具有氢键供体作用;(2)位阻适中和/或具有氢键供体作用的R4取代基,以及位阻小和/或亲水的R1取代基对提高分子的活性是有利的;(3)N-甲基-N-苯基-1-萘胺类细胞凋亡诱导剂具有正电性的A环3号位或C环7号位取代基,以及具有负电性的B环1号位取代基有利于提高诱导剂的生物活性.对该模型的分析更有利于认识细胞凋亡诱导剂的分子特征,并为设计和开发新型细胞凋亡诱导剂提供理论指导.     

三芳基吡啶酮类新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂构效关系研究及分子设计

3CL蛋白酶在冠状病毒复制过程中起着极为关键的作用,是重要的药物靶标.采用分子对接的方法产生了38个三芳基吡啶酮类化合物的活性构象.并以此为基础,应用比较分子力场分析(CoMFA)方法对其三维定量构效关系进行了研究：以30个化合物构成的训练集所建立的CoMFA模型,其交叉验证系数q~2为0.810,非交叉验证相关系数r~2为0.981,标准偏差SEE为0.099.对由8个化合物构成的测试集进行了预测,其预测相关系数r~2_pred为0.855,表明所建模型具有良好的拟合能力及预测能力.基于CoMFA等势面图,探讨了此类化合物立体场与静电场的有利结构特征,并以此为理论指导设计了一组具有良好预测活性的三芳基吡啶酮类3CL蛋白酶抑制剂,为此类化合物的进一步优化提供了理论指导.     

水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

应用Surflex-dock对21个水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂进行分子对接分析,结果显示水杨酸结构的头部深入活性口袋内部,其氢键决定其与酶结合的稳定性,尾部结构及氢键决定其抑制活性.据此,利用Topomer CoMFA建模时将头尾结构切开分析,从21个化合物中随机选取17个化合物作为训练集,建立3D-QSAR模型,并用包括4个化合物的测试集验证模型的外部预测能力,结果显示模型具有良好的预测能力,预测活性与实测活性的差值均小于0.12μmol/L,该模型可以用于辅助设计同类型新化合物并进行其活性预测.     

呋喃二脒抗寄生虫衍生物的3D_QSAR研究

应用分子场分析法（MFA）对一系列呋喃二脒类抗寄生虫衍生物进行了三维定量构效关系研究,采用偏最小二乘法建模,得到了一个良好的统计模型,r2=0.963,r2cv=0.940. 利用该模型对随即选取的4个化合物组成的测试集进行了预测,外在预测的r2pred值达到0.953.