阿尔茨海默病致病基因突变相关的啮齿类动物和非人灵长类动物模型

摘要: 我国现有阿尔茨海默病( AD) 患者800 － 1000 万,患者数量随着人口老龄化逐年增加,目前尚无有效治疗或者逆转AD 的药物和方法。过去基于啮齿类动物模型筛选出的用于治疗AD 的药物在人体试验中均疗效差或有严重的副作用,这与啮齿类动物模型和AD 患者病理及行为特征差异大有直接关系。非人灵长类动物与人的大脑和神经系统高度相似,建立AD 非人灵长类动物模型意义重大。AD 病因复杂,但是致病基因突变是其已知的明确病因,应该重视利用基因修饰或者基因筛选等技术建立AD 非人灵长类动物模型。本文将着重介绍AD 致病基因突变相关的转基因小鼠模型和非人灵长类动物模型的特点和现状。     

红参松花粉片对阿尔茨海默症大鼠空间学习记忆能力及海马神经细胞凋亡的影响

通过Aβ25-35 联合D-半乳糖诱导,建立实验性大鼠阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease,AD)模型,采用Morris水迷宫实验,评估红参松花粉片对AD模型大鼠学习记忆能力和海马神经细胞凋亡的影响．同时,运用Western blot、RT-qPCR及TUNEL法,检测AD模型大鼠海马神经细胞中BCL2、BAX、p-AKT及p-GSK3β的含量．研究表明:与模型组相比,红参松花粉片高剂量组能显著缩短模型大鼠逃脱潜伏期和游泳距离 (P<0.05),显著增加搜索时间百分比 (P<0.05);红参松花粉片高、低剂量给药组上调了AD模型大鼠海马神经细胞中Bcl-2、p-AKT及p-GSK3β的表达,下调了BAX的表达,显示AD模型大鼠海马神经细胞凋亡过程明显减缓,说明红参松花粉片能改善AD模型大鼠学习记忆的能力,对海马神经凋亡起到了一定的抑制作用．      

脑电多极子模型在老年性痴呆诊断中的应用

为寻求反映早老性痴呆(Alzheimer's disease,AD)病情变化的脑电图(EEG)特征参数,探索AD诊断新方法,尝试采用移动电流多极子模型及其适合度(GOF)、比适度(DD)等评价参数对AD患者脑电源活动和EEG样本进行了模拟计算与参数分析.仿真与分析结果表明:多极子模型较偶极子模型能够更好地拟合AD患者因脑沟回裂扩大引起皮层神经电源活动病变,具有较高的GOF参数值和较大的DD参数值变化;多极子模型DD参数均值和标准方差的乘积与目前临床使用的痴呆简易量表诊断值有明显的线性关系.追踪AD患者的多极子模型参数并对照其fMRI脑血流图像随痴呆进程变化的观察结果也提示DD有关参数有可能作为新的诊断指标用于痴呆病情监测.     

绿茶多酚对拟痴呆模型小鼠学习记忆活动和AchE活性的影响

目的建立D-半乳糖与Aβ25～35诱导的拟痴呆(Alzheimer's diaease,AD)模型小鼠,观察绿茶多酚对其学习记忆活动和AchE活性的影响.方法皮下注射D-半乳糖(120 mg/kg,连续给药12周),并在第7周时,侧脑室注射Aβ25～35(4 nmol/L),建立AD模型小鼠.利用跳台法和水迷宫方法评价绿茶多酚对AD模型小鼠学习记忆障碍的改善作用;并测定血液和脑组织中AchE的活性.结果绿茶多酚明显延长模型小鼠跳台潜伏期,减少跳台错误次数;缩短游出迷宫时间和减少进入盲端的错误次数,而对脑组织和血浆AchE活性无明显影响.结论绿茶多酚对D-半乳糖与Aβ25～35诱导的AD模型小鼠学习记忆障碍具有改善作用,其作用可能与脑内AchE活性无关.     

核桃仁提取物对AD模型大鼠海马和皮质区ChAT、AchE活性的影响

目的：观察核桃仁提取物对阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)模型大鼠中枢胆碱能系统活性的影响，进而探讨核桃仁提取物对AD的防治作用.方法：采用双侧Meynert核立体定向注射微量Aβ1-40制造AD大鼠模型，分别使用核桃仁的3种提取物灌胃干预后，检测大鼠海马与皮质区胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙...     

高性能模拟乘法器行为级模型

建立了最新的高性能模拟乘法器AD734模型，该模型是以各类受控源为核心，辅以相关外围电路而建立的。模型是具体电路实现和行为级描述的恰当折衷，准确，方便的实现了对AD734的模拟。另给出了该模型的一些模拟结果。     

证病结合的异常黑胆质型阿尔茨海默病(AD)模型的建立及行为学改变

 在前期已建立的异常黑胆质载体动物模型的基础上,采用聚集态Aβ1-40 双海马定向注射制备证病结合的异常黑胆质型阿尔茨海默病(AD)模型,并以Morris 水迷宫及跳台实验验证证病结合模型的行为学改变特点。结果表明,各组大鼠饮食、水量及体重变化:单纯(AD)组、异常黑胆质证组饮食、水量较正常对照组增加(P<0.05);证病结合的异常黑胆质型AD 模型组饮食、水量较异常黑胆质组减少(P<0.01);单纯AD 组、异常黑胆质证组、证病结合组体重较正常对照组均减轻(P<0.01)。各组大鼠Morris 水迷宫空间探索试验经过有效区域次数:与正常对照组比较,单纯AD 组、异常黑胆质证组、证病结合组经过有效区域次数均减少(P<0.01);与单纯AD 组相比,证病结合组经过有效区域次数明显减少(P<0.05)。各组大鼠跳台测试:与空白对照组比较,单纯AD 组、异常黑胆质证组和证病结合组反应期延长,潜伏期缩短,错误次数增多,学习记忆成绩明显降低(P<0.01);证病结合组与单纯痴呆组相比略低,但无统计学差异(P>0.05)。由此得出,在异常黑胆质载体大鼠模型的基础上,采用聚集态Aβ1-40 双海马定向注射制备证病结合的异常黑胆质型AD 模型,不仅动物体表特征的变化符合维医体液证候改变特点,通过行为学验证后学习记忆改变特点又符合西医疾病的特点。     

阿尔茨海默症基因修饰小鼠模型

摘要:阿尔茨海默症( Alzheimer’ s disease,AD) 是一种神经退行性疾病,影响着全球 4 000 多万人的健康,预计在未来的几十年将呈指数级增长。 至今为止,该病还没有很好的治疗方法,也缺乏系统完整的病理及生理学研究,因此建立良好的动物模型是研究和治疗 AD 最有价值的科学工具。 本文总结了 4 种基因修饰的 AD 模型,讨论不同模型的表型特征、病理变化以及在科学研究中的应用。     

应用字典数据建模

基于开源项目Adempiere ERP的应用字典设计, 提出一种应用字典三层架构模型〖CD2〗核心AD层、 视图AD层和逻辑AD层. 从而将管理软件的显示属性、 业务控制逻辑等从程序代码中最大限度地分离, 增强了软件定制化开发能力, 降低了重复编码, 加快了软件的开发效率.     

电针对AD模型大鼠海马神经干细胞Nestin及学习记忆能力的影响

目的:探讨电针对淀粉样肽(-AP)所致阿尔茨海默病(AD)模型大鼠脑内Nestin表达的影响,并对其保护作用提供理论依据.方法:取健康的SD大鼠40只,随机分为正常组、假手术组、模型组和电针组.用A 1-40微量注射至大鼠双侧Meynert基底核,建立AD模型,用电针进行治疗.于治疗后用Morris水迷宫检测大鼠的学习记忆能力,用免疫组化染色法检测Nestin阳性神经细胞数的表达.结果:①学习记忆观察:电针组的逃避潜伏期较模型组明显缩短,大鼠在原平台象限游泳时间占整个游泳时间的百分比显著升高,穿过原平台所在位置的次数明显增加(<0.01).②Nestin免疫组化检测:电针组大鼠海马Nestin阳性神经元数量在治疗组表达最强,与模型组相比具有显著性差异(<0.01).结论:电针能增强AD模型大鼠海马神经干细胞Nestin的表达,提高AD大鼠的学习记忆能力,其机制尚需讨论.     

中药对阿尔兹海默症APP/PS1转基因小鼠的治疗作用研究进展

阿尔兹海默症(alzheimer’s disease,AD),是一种中枢神经系统退行性疾病,以老年斑块沉积和神经纤维缠结为主要特征,患者表现为认知能力减退、生活不能自理,该病的预防与治疗已经成为国内外研究的热点。在防治AD的实验研究领域,APP/PS1转基因小鼠模型有着广泛的应用,因为其能较好地反映阿尔兹海默症患者的病理特征、临床表现,是一种较理想的AD动物模型。本文综述近五年来中药对APP/PS1转基因AD小鼠治疗作用的研究进展,以期为后续防治AD的研究提供参考。     

基于智能影像基因组学技术的阿尔茨海默病预测进展

 阿尔茨海默病（AD）起病隐匿,目前尚无有效控制病情进展以及治疗的药物或方法。在其发病轻度认知功能障碍阶段早期预测进行干预,则能有效控制其病程。从基于脑影像组学特征的AD早期临床诊断、基于人工智能影像组学技术的AD早期预测两个方面综述了AD的早期诊断与预测研究进展,提出结合多模脑核磁共振影像特征和组学特征,在深度学习的框架下,将影像学和基因组学联系在一起,构造高分类与预测性能的深度学习模型,可为AD早期筛查并干预提供支持。     

基于随机森林的阿尔茨海默病患者结构能力智能评测

提出了一种基于随机森林的阿尔茨海默病(AD)患者结构能力智能评测模型,并对109名患者进行了实验验证.实验结果表明,当五边形复制测试结果中五边形和交织形成的四边形的长度特征和角度特征同时作为模型输入时,模型的识别准确率可达97%以上,较好地解决了社区大样本条件下AD初期筛查医护人员不足的情况.     

电针对AD大鼠学习记忆能力及神经元凋亡的影响

目的:探讨电针对AD模型大鼠学习记忆能力和神经元凋亡的影响.方法:将40只健康SD大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组和电针组,采用A1-40注入大鼠双侧Meynert核建立AD模型,电针组采用电针治疗,治疗一个月后用水迷宫试验测定各组大鼠学习记忆能力,然后处死大鼠检测海马及皮质的神经元凋亡百分比.结果:模型组出现学习记忆障碍,呈渐进性加重,4周时更为显著,而且在海马区和皮质区神经元有较高的凋亡比例,电针组有明显改善(P<0.01).结论:Meynert核注射A可使大鼠发生较持久的学习记忆功能障碍及胆碱能神经元凋亡,电针治疗可改善AD大鼠学习记忆能力,抑制神经元凋亡.     

异常黑胆质型痴呆证病结合模型建立及方药干预实验

 为了建立阿尔茨海默病(AD)异常黑胆质证病结合大鼠模型,并观察维药异常黑胆质成熟剂对其影响,采用经典方法建立异常黑胆质证模型,随后将凝集态β-淀粉样蛋白1-40(β-Amyloid 1-40,Aβ_1-40)定位注射到双侧海马,建立病证结合模型;应用异常黑胆质成熟剂方药干预,观察各组体征变化,通过Morris水迷宫和跳台仪进行行为学测试,比较各组学习记忆能力的改变.结果表明,异常黑胆质证组和AD异常黑胆质证病结合组表现出饮水量增加(P<0.01),饮食量增加(P<0.01),体重减轻(P<0.01)等;AD组、异常黑胆质证组、AD异常黑胆质证病结合组学习记忆力降低(P<0.05);AD异常黑胆质证病结合组+异常黑胆质成熟剂干预组异常黑胆质证生物表征和学习记忆力均有所改善(P<0.05).研究表明,异常黑胆质成熟剂对AD异常黑胆质证病结合组大鼠的生物表征及学习记忆能力均有一定改善作用.     

老年性痴呆模型大鼠学习记忆功能障碍的实验探讨

目的:探索D-半乳糖-Aβ复合模型大鼠学习记忆功能的改变,研究老年性痴呆(AD)的发病机制.方法:(1)采用1.25%D-半乳糖腹腔注射(50mg/kg·d,连续6周)致衰老,结合双侧海马齿状回背侧注射10g/1μL凝聚态β-淀粉样肽1-40(β-amyloid peptide,Aβ1-40)的复合造模方法,拟建立AD样学习记忆功能障碍的动物模型.实验动物随机分成3组:AD模型组、假造模对照组和正常对照组.(2)以单位时间逃避潜伏期(s/3min)及其逃生错误频率(次/3min)为观察指标,进行水迷宫行为学试验测定大鼠学习记忆功能的改变.结果:AD大鼠安全逃避潜伏期明显延长,逃生错误频率高,与两对照组比较差异有统计学意义(P<0.01).结论:D-半乳糖-A复合造模致AD大鼠模型具有较好的老年性痴呆的仿真特性.水迷宫行为学试验能准确反映动物学习记忆功能.     

基于多模态医学图像的Alzheimer病分类方法

多模态医学影像信息已经在计算机辅助检测和诊断中被广泛地应用。在对Alzheimer病(Alzheimer's disease, AD)的分类与诊断中,结合多个模态医学影像的特征信息能够更加准确且全面地对同一AD主题进行分类与诊断。该文提出了一种基于卷积神经网络的模型结构,分别对AD病患的磁共振图像(MRI)和正电子发射型计算机断层显像(PET)图像进行3D卷积操作来提取各自模态的特征信息,并应用模型融合方法对模态特征信息加以融合,从而得到包含更加丰富的多模态特征信息。最后用全连接神经网络将上述提取的多模态特征信息进行分类预测。通过在AD神经影像学倡议(Alzheimer's disease neuroimaging initiative, ADNI)公开数据集上的实验结果表明:该文所提出的模型在准确率(accuracy, ACC)和曲线下面积(area under the curve, AUC)的性能评价中都取得了更加优越的结果。     

温郁金挥发油对Aβ_(25-35)致阿尔兹海默病小鼠模型行为学的影响

目的研究温郁金挥发油对β-淀粉样蛋白(Aβ_(25-35))致阿尔茨海默病(AD)模型小鼠的学习记忆改善作用。方法 60只昆明种小鼠随机分为假手术组,模型组,温郁金挥发油低(0.016 mL/kg)、高(0.048 mL/kg)剂量组,盐酸多奈哌齐组(1.30 mg/kg)及参枝苓组(2.6 mL/kg),海马内注射(Aβ_(25-35)),制作小鼠AD模型。连续灌胃给药15 d。Y迷宫和Morris水迷宫实验检测各组小鼠认知行为的改变,HE染色观察其对AD模型小鼠神经元的影响。结果温郁金挥发油可显著增加AD模型小鼠的自发交替反应率,缩短逃避潜伏期,减少总路程,延长游泳路程百分比,具有统计学意义(P0.05或P0.01);可改善海马区神经元细胞排列紊乱、水肿等现象,减少神经元死亡。结论温郁金挥发油对Aβ_(25-35)致阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力具有改善作用。     

阿尔兹海默症动物模型的研究进展

摘要: 阿尔兹海默病( Alzheimer’s disease ,AD) ,是一种中枢神经系统进行性退行性疾病。由于发病机制复杂,发病原因多样,制约了其动物模型研究的发展,本文将阿尔兹海默症动物模型分为转基因动物模型与非转基因动物模型,并具体介绍了APP 转基因小鼠模型、APP/PSI 双转基因小鼠模型、Tau /APP/PSI 三转基因小鼠模型三种转基因动物模型,以及Aβ 诱导的AD 动物模型等六种非转基因动物模型。与此同时就其动物模型的优缺点进行了总结,并对未来发展趋势做出展望。     

阿尔茨海默病异常黑胆质病证结合大鼠模型血清代谢组学研究

为研究阿尔茨海默病(AD)异常黑胆质病证结合大鼠模型血清代谢物的变化,利用代谢组学核磁共振(NMR)技术,根据维吾尔医学理论,采用多因素复合作用建立异常黑胆质证载体动物模型后再予以聚集态Aβ1-40双海马定向注射制备AD异常黑胆质病证结合大鼠模型,收集各组大鼠血清,利用核磁共振波谱(1H-NMR)技术测定核磁共振氢谱,建立模型大鼠血清的代谢指纹谱,运用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)法和正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)法分析研究各组大鼠血清中代谢产物差异。OPLS-DA分析结果显示,各组血清多种代谢组份有显著性差异,单纯痴呆组大鼠血浆中乳酸、糖蛋白、丙酮、极低密度脂蛋白(VLDL)、甲酸和不饱和脂类的含量增加,丙二酸的含量降低;异常黑胆质证组大鼠血清中糖蛋白和β-葡萄糖的含量增多,缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和1-甲基组氨酸的含量降低;AD异常黑胆质病证结合组大鼠血浆中的不饱和脂类含量增加,甘氨酸、苯丙氨酸、1-甲基组氨酸、蛋氨酸、丙二酸及β-葡萄糖的含量降低,与正常对照组比较差异有统计学意义(P0.05);与单纯痴呆组大鼠组比较,异常黑胆质证组大鼠血浆中的亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、酪氨酸、α-葡萄糖、β-葡萄糖、肉碱、柠檬酸和不饱和脂类的含量降低。AD异常黑胆质病证结合组大鼠血浆中丙氨酸和丙酮的含量降低,β-葡萄糖和肌酸的含量增加,差异有统计学意义(P0.05);与异常黑胆质证组比较,AD异常黑胆质病证结合组大鼠血浆中α-葡萄糖、β-葡萄糖、肉碱和柠檬酸的含量增加,差异有统计学意义(P0.05)。由此得出,异常黑胆质证与AD的发生、发展有一定的关联性和协同促进作用,AD异常黑胆质病证结合大鼠模型体内糖代谢紊乱和能量代谢障碍,与单纯痴呆模型及异常黑胆质证模型比较,代谢产物及代谢途径在病变过程中发生了演变,AD异常黑胆质病证结合大鼠模型的代谢变化更为复杂。