生命之初,新在哪里:我们为何生而不同

新生命究竟"新"在哪里?经典的遗传学观念认为基因决定表型,但同卵双生的双胞胎基因几乎完全相同,为何依然存在很大差别?越来越多的研究证实,代际间的表观遗传改变决定了我们生而不同。表观遗传学是指独立于DNA序列改变的遗传,主要包含DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。本文生动形象地介绍了表观遗传的概念及核心内容,重点描绘了表观遗传修饰(包括DNA甲基化和组蛋白修饰)在早期胚胎发育过程中的动态变化,有助于我们深入理解表观遗传在新生命发生过程中的作用。     

本期专题简介

正近年来随着对遗传信息研究的深入,人们发现现代生物子代从亲代基因组中获得的生长、发育和进化信息并不仅仅取决于基因序列,基因表达过程中的变化对子代表现型也有着重要影响。因此,表观遗传学(Epigenetics)受到了人们的青睐,成为近年来研究的热点。表观遗传学是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生可遗传的遗传信息变化,并最终导致可遗传的表型变化,而且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递且具有可逆潜能。近年来研究较多的主要有DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码     

表观遗传学修饰的遗传模式及其研究进展

表观遗传学是指在DNA序列不发生改变的情况下基因表达发生的稳定、可遗传的变化,主要研究DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA修饰、X染色体失活、基因印记、染色质重塑等修饰对基因表达的调控作用.此外,这些修饰还受到环境因素的影响,并与之共同对细胞和个体的表型产生影响.大量研究表明,表观遗传学修饰在很多疾病包括癌症中都存在异常.然而,这些可遗传的修饰如何向子代传递的机制还不是很明了.本文汇总和概括了近年来本领域的研究进展,为今后在分子水平和个体水平的表观遗传机制的研究及应用提供一定的理论基础.     

表观遗传信息的跨代传递

表观遗传是不依赖于DNA序列改变的染色质变化所引起的遗传现象.表观遗传学作为调控环境诱导的表型的机器,通过调控基因在时间和空间的特异性表达,将个体获得的性状传递给子代.表观遗传信息跨代传递的证据逐年涌现,亲代饮食、生活经历以及生活习惯等可影响子代的代谢以及对应激的响应,而表观遗传信息主要由DNA甲基化、小RNA、组蛋白修饰、染色体的状态、转录因子的丰度以及阮病毒等6种载体传递.本文重点探讨了DNA甲基化和小RNA介导的表观遗传信息跨代传递,包括印记基因和非印记基因的DNA甲基化改变以及精子中mi RNA和t RNA片段介导的后代性状改变.鉴于外界环境的复杂性和不可控性以及表观遗传修饰的可塑性,表观遗传信息跨代传递的研究也面临诸多挑战,但新的方法和测序技术为揭示表观遗传信息的跨代传递的分子机制提供了新的机遇.基于表观遗传信息的跨代传递,我们应重新认识体外受精、基于遗传学的药物设计等社会问题对后代潜在的影响,为预防相关疾病及政策制定提供新的视角.     

HBV cccDNA的表观遗传学修饰及调控

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是一个重大的世界性公共卫生问题. HBV能够引起急性或慢性病毒性肝炎,最终导致肝硬化甚至肝癌的发生.现行的临床抗HBV药物,如α干扰素和核苷(酸)类似物等,虽可有效抑制病毒复制,但不能彻底清除病毒.其根本原因在于, HBV感染肝细胞后形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, ccc DNA),并以微染色体的形式独立稳定存在于肝细胞核内.表观遗传学修饰可在不改变DNA序列的情况下,影响基因的表达.越来越多的证据表明, ccc DNA的表观遗传学修饰是调节HBV生活周期的重要因素.本文就HBV ccc DNA的表观遗传学修饰和调控作用、表观遗传修饰药物和治疗,以及表观遗传学研究方法和体系等进行综述.     

植物DNA从头甲基化的机制

DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰,与基因的表达调控、转座子的沉默及异染色质的形成等紧密相关. DNA从头甲基化是指在新位点建立甲基化修饰的过程.植物中存在多个DNA从头甲基化通路,主要分为RNA介导的DNA甲基化(RNA-directed DNA methylation, Rd DM)及CMTs(CHROMOMETHYLASEs)参与的从头甲基化.Rd DM通路在非编码RNA的介导下靶向建立甲基化修饰,可调控植物多类生长发育过程.伴随着研究的深入,多条非经典的Rd DM通路得以发现,这些通路在转座子的识别和沉默方面有着重要作用.此外,非模式植物中的研究还对CMT3参与从头甲基化的机理进行了探索.基于DNA从头甲基化机制,最近的研究开发了多种靶向DNA甲基化操控工具,这些工具将推进对DNA甲基化功能的认识,并有望进一步用于遗传操控进行作物改良.本文综述了植物DNA从头甲基化机制的最新研究进展,并针对该机制的应用进行了讨论.     

体细胞核移植牛肺脏中H19和Xist基因的DNA甲基化状态

在体细胞核移植中, 体细胞的供体核要经过表观遗传修饰的重编程才能获得发育的全能性, 目前认为不完全的表观重编程是导致克隆效率低的主要原因. DNA甲基化是基因组主要的表观遗传修饰方式, 是调节基因组功能的重要手段. 为了探求核移植过程中DNA甲基化的表观重编程是否充分, 利用亚硫酸氢盐测序法分析了印记基因H19和Xist在出生48 h内死亡的体细胞核移植牛和正常对照牛肺脏中的DNA甲基化状态. 结果发现, 体细胞核移植牛中H19基因甲基化程度较低, 与正常对照组相比差异显著(P < 0.05), 并且 9C3个体有3个CpG (第1, 2, 3位)表现出完全非甲基化; Xist基因甲基化程度在体细胞核移植牛和正常对照牛中都较高, 且没有显著差异.     

转录因子:基因书签的关键参与者

为什么肝细胞复制后依然还是肝细胞,肺细胞复制后还是肺细胞?子细胞如何在有丝分裂结束后重建母细胞的转录模式?谁来充当阅读遗传信息之书的书签?近些年研究发现,此前人们深信不疑的转录因子在有丝分裂过程中从染色质上剥离的结论并不准确,越来越多的研究表明,有丝分裂过程中部分染色质处于开放状态,转录因子并不从染色质中剥离,提示转录因子可作为基因书签。本文介绍了基因书签这一表观遗传学新内容的定义,给出了几个转录因子作为基因书签的具体案例,并介绍了系统地揭示转录因子作为基因书签的最近研究进展,希望能为从事表观遗传学研究或对表观遗传学感兴趣的同仁提供全面且通俗的解读。     

植物响应高温胁迫的表观遗传调控

由于不能移动,植物只能被动地应对昼夜温度和四季气温的改变.为了适应环境温度的变化,植物进化出复杂的遗传和表观遗传机制去感知周围温度的变化并随之调整生长发育.全球气候变暖对农作物的生产造成了严重威胁,因此研究植物响应高温胁迫的机制迫在眉睫.DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和小分子RNAs是主要的表观遗传调控机制.这些表观遗传修饰各自分工又密切联系,共同调控植物的抗热性.本文介绍了近年来表观遗传修饰调控植物响应高温胁迫的研究进展.     

精子中表观遗传机制及环境对父源表观遗传影响概述

一般认为生命繁衍的过程包括遗传信息的传递和环境因素对优势个体的选择.然而,近年来的一些证据提示,生命体还可主动适应环境因素并发生传代现象,配子以及受精后的表观遗传机制在此过程中扮演的角色虽存争议,但已经逐渐成为生物学研究热点之一.自2009年起,人们认识到精子中存在丰富的表观遗传信息,如DNA和组蛋白修饰,以及小非编码RNA.后续研究进一步发现环境因素,如饮食、压力、化学试剂暴露等,可能通过影响精子表观遗传谱,进而影响后代的表型.由于卵子方面的研究较为有限,本文将主要对精子发生及受精过程中表观遗传信息的调控进行概述,并讨论环境因素通过影响精子表观遗传信息传递给后代的可能机制.     

低等脊椎动物中存在基因组印迹进化的基础

哺乳动物配子发生过程中双亲特异性甲基化印迹导致父母双方的基因组在发育中的不等性和互补性, 使父母双方的基因组对正常发育都是必需的. 因此, 基因组印迹是胚胎发育过程中基因组整体水平上基因表达调控至关重要的第一步, 也是哺乳动物两性生殖的表观遗传基础. 但基因组印迹在脊椎动物中的进化起源、形成并维持稳定的表观遗传修饰分子机制都还完全不清楚. 在动物界, 由于至今未在非哺乳动物中发现内源印迹基因, 基因组印迹被认为可能是胎生哺乳动物单独进化出来的. 为探索基因组印迹的进化起源, 本文研究了哺乳动物印迹基因在低等脊椎动物的同源基因中是否存在双亲特异性差异甲基化区域. 通过用重亚硫酸氢盐测序的方法, 对金鱼Igf2基因的CpG岛在精子、卵子、不同发育阶段胚胎以及成体不同组织中的甲基化情况进行分析, 结果表明, 与哺乳动物Igf2基因一样, 金鱼Igf2基因内部也存在差异甲基化区域, 该区域在卵子中没有甲基化, 在精子中被高度甲基化; 但与哺乳动物印迹基因不同, 金鱼的双亲特异性甲基化差异不能在胚胎发育过程中保持稳定, 可能是脊椎动物进化早期的一种初级的基因组印迹. 这些结果说明, 低等脊椎动物中存在基因组印迹进化的基础, 基因组印迹不是哺乳动物单独进化产生的     

分化和适应相关表观遗传与胃癌转化研究进展

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传修饰在医学上具有不同的转化应用范围.恶性转化是机体组织中少数干细胞对环境致癌因素暴露做出的病理性适应反应的结果——细胞通过去分化重编程,获得无限制增殖和运动侵袭能力,同时拥有分化和适应性表观遗传变化特征.DNA甲基化变异的分析方法极其灵敏,可准确检出组织中少数细胞存在的变化,在识别癌前病变组织中的恶性转化细胞和肿瘤组织中的转移干细胞方面有重要应用前景.在前期研究中,我们已经证明肿瘤抑制基因p16甲基化失活可用作胃等器官上皮异型增生癌变的早期标志物.通过对胃癌发生发展相关DNA甲基化组扫描获得的90余个基因的DHPLC大规模验证,发现GFRA1的去甲基化激活、SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等恶性肿瘤的转移标志物,已经在中、日、韩三国验证队列中得到证明;通过人群研究还发现血浆miR-221等含量的进行性升高可能是胃癌发生的预警信号.     

关于进化机制的一场大论战

传统上,进化机制的探索是群体遗传学的核心课题。30年代后,群体遗传学的两个组成部分——理论群体遗传学(又称为数理遗传学)和实验群体遗传学均有了长足的进步且融为一炉,这就是所谓的综合进化学说又名新达尔文     

回顾表观遗传学和染色质生物学开拓者C.David Allis传奇的一生

表观遗传学开拓者、染色质生物学先驱查尔斯·戴维·阿利斯(C. David Allis)的猝然离世，立即引发生物医学界广泛而深远的悼念。借助一系列简介、采访、悼文以及相关原始文献，文章系统地回顾了C. David Allis传奇的一生，梳理了C.David Allis影响深远的贡献。其中包含4项原创研究贡献：发现第一个组蛋白乙酰基转移酶；揭示组蛋白H3第10位丝氨酸磷酸化(H3S10ph)与细胞分裂的关系；参与发现第一个组蛋白位点特异性的甲基转移酶；推动组蛋白变体和“致癌组蛋白(oncohistone)”领域的进展。一项理论贡献：提出“组蛋白密码(histone code)”的假说。两项对表观遗传学界的贡献：作为发起人之一，参与对组蛋白修饰酶的系统命名；作为主编之一，编撰Epigenetics专著。     

他山之石,可以攻"异"--化学遗传学漫谈

遗传学的基本研究对象是生物体内的各种变异,包括宏观水平如个体或细胞的形态变化,以及分子水平如基因或蛋白质的突变.一般说来,基因的突变是引起个体性状改变的根源.因此,遗传学家的主要任务是通过研究基因的变异来发现基因的功能.自20世纪初现代遗传学诞生以来,在一个世纪的时间内,生物学家们发展出了许多研究基因突变的遗传学方法,揭示了众多基因的功能.然而,随着后基因组时代的到来,人们已不再满足于传统的遗传学手段,希望有一种能够快速、大规模研究基因突变的方法.由此,一门新兴交叉科学--化学遗传学(chemical genetics)便应运而生,利用大量的小分子化合物去研究基因的功能.     

图书推荐

<正>《基因:探究、思辨与创新》一书系统地介绍了遗传学的基础理论和进展前沿。通过此书可以了解,一百多年来,遗传学是如何发展,并形成各个分支的;科学家又是如何执着探索,或修正,或发展,或扬弃,或更新,一次次升华基因的概念,并且加深人们对生命的认识的。全书分九个章节。先是以基因概念的产生和发展为线索,讲述了经典遗传学和分子遗传学的主要内容;再以细菌和病毒的遗传分析为例,系统地引入近代遗传学的主要概念、理论和实验研究方法;接下来从遗传物质的损伤、修复和突变,基因功能表达的调控,基因组的表观遗传修饰,哺乳动物体细胞遗     

纤毛虫原生动物的分子生物学研究:若干热点领域及新进展

作为分子生物学研究的重要模式材料,纤毛门原生动物在细胞生物学、遗传学、基因组学、生态学以及真核生物的起源和进化等领域均具有重要的研究价值.近年来,本团队在纤毛虫多样性和细胞学研究的同时,聚焦在纤毛虫的分子生物学领域并形成了一批新成果:完成了多个代表性类群2000余条标记性基因的测序和提交以及基因标记筛选、拓扑结构优化等相关的方法学探讨;以此为基础,开展了门内50余个纲目级阶元系统关系的梳理以及基于多基因分析对整个纤毛门的系统树重构建;揭示了四膜虫(Tetrahymena)的一个重要表观遗传学新现象,即特异性修饰组蛋白H3第27位赖氨酸的单甲基化酶TXR1的敲除将严重影响DNA复制延伸的速度和保守度,证实了表观遗传信息的微扰可直接影响遗传信息的复制;对具沟急游虫(Strombidium sulcatum)等6个代表种的转录组/全基因组/线粒体基因组的测序和分析,为纤毛虫进化过程中关键节点种类定位、寻找功能基因家族与形态特征的相关性提供了大量信息;首次发现了选择性拼接在钩刺斜管虫(Chilodonella uncinata)的基因家族中广泛存在并提出一新的理论模型:选择性拼接可能是基因乱序进化过程的中间形式,为探讨纤毛虫物种分化、形成机制提供了一新的视角;在对DNA条形码候选基因分析比较的基础上,初步揭示出不同纤毛虫类群生境间的迁移机制,发现和定位了4个优良候选区段并构建了80余种代表性类群的基因条形码数据库.     

油菜种子萌发过程中DNA甲基化的MSAP分析

DNA甲基化对于植物的生长发育和组织分化具有十分重要的调控作用. 用MSAP (methylation- sensitive amplified polymorphism)和HPLC两种方法分析了油菜种子萌发过程中DNA甲基化的动态变化过程, 并且比较了不同器官组织的甲基化水平差异. MSAP的分析结果表明, 油菜种子基因组中大约有15.7%的CCGG位点发生了胞嘧啶甲基化, 发生甲基化的方式以C^5mCGG双链甲基化为主; 种子萌发过程中同时发生甲基化和去甲基化事件, 其中去甲基化占据主导地位; 不同器官组织的甲基化水平存在一定差异, 胚根的甲基化水平最低, 下胚轴次之, 子叶最高, HPLC分析结果与此一致. 最后, 对11个甲基化多态性片段进行了序列分析, 发现基因编码区和非编码区发生DNA甲基化的频率基本相等. 由此可见, 种子萌发过程中DNA的甲基化变化是一个十分复杂的过程, 油菜可能通过甲基化和去甲基化的方式调控基因的表达, 并最终决定植株的生长发育和器官分化.     

慢性粒细胞白血病细胞遗传学研究新进展

自从诺埃尔(Nowell)和亨格福德(Hungerford)发现慢性粒细胞白血病(简称慢粒)存在着非随机重组的Ph染色体以来,迄今已有28年的历史。在这期间,广大血液学和遗传学工作者对慢粒与遗传学相关性的研究发生了浓厚的兴趣,并作了大量的深入细致的工作。随着遗传学技术的改善和发展,对慢粒的发病机制、诊断、预后和治疗的认识已逐步深入,并提高了临床水平。特别是近年来,同步化高分辨技术的应用,大大提高了Ph的检出率,发现了一些新的微小染色体异常,并对慢粒Ph肿瘤克隆的起源提出了新的认识,初步了解了慢粒急变的细胞遗传学机制,从而为今后的研究奠定了基础。     

物种多倍化与表观遗传学

由不同基因组叠加导致的物种形成是自然界瞬时物种形成(instantaneous speciation)的方式之一.这种剧变的物种形成方式不同于异域物种形成,主要由基因组加倍成多倍体导致与二倍体亲本形成自然的生殖隔离、同域分布的新物种.这种有创造力的物种形成方式在植物与部分动物中普遍存在.最新研究表明,基因组多倍化早期发生的迅速改变可能起关键作用.例如,基因组水平的遗传变异(染色体重排、DNA水平改变)可部分解释多倍体形成后发生的改变;然而,基因组水平的变化不能完整解释物种演化初期基因组中的大量基因改变.表观遗传水平包括转录水平和后转录水平.表观遗传水平的改变不引起DNA核苷酸序列的变化,对基因表达水平的变化和有机体表型有很大影响,可能在物种演化阶段也发挥了重要作用.目前研究比较多的、与多倍化相关的表观遗传现象及机制包括DNA甲基化、基因状态、核仁显性等.表观遗传水平的改变是多倍体形成与物种演化的第一步,是非常重要且相对可逆的阶段,为物种演化提供了更多弹性的选择.目前,这方面工作在多倍化研究领域备受瞩目,本文对其最新进展作一介绍与综述.