溶栓剂的研发现状及展望

由血栓引起的血栓性疾病是一种常见的心脑血管疾病。溶栓剂是预防与治疗心脑血管疾病的主要抗血栓药物。本文总结性地概述了目前国内外各种新型溶栓剂的溶栓机理、临床应用效果及其副作用等。其中,第三代溶栓剂组织型纤溶酶原激活剂变异体、导向溶栓剂、嵌合体溶栓剂,以及部分天然溶栓剂包括蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂、蛇毒纤溶酶原激活剂、水蛭素及其变异体等均通过将纤溶酶原激活为纤溶酶溶解血栓。临床实验结果表明它们在延长体内半寿期、增强对血纤维蛋白选择性和溶栓效率等方面有较大的改进,但溶栓治疗后的冠状动脉再栓塞,颅内出血等问题仍是目前未解决的难题;而纳豆激酶及豆豉纤溶酶由于溶栓原理的不同,引起内出血的几率较低。溶栓剂未来的发展方向为如何综合不同药物的优点,使其更加安全与廉价。     

酰化纤溶酶原-链激酶 (APSAC)的制备和生物学性质

建立在Lys-Sepharose4B柱上用人纤溶酶原(HPg),链激酶(SK)和对氨基苯甲酸对脒基苯酚酯合成新型溶栓药物酰化纤溶酶原-链激酶(APSAC)的一种新方法,该法使APSAC的纯度和收率大为提高,分子量为130000,体外有明显溶栓效果,在兔体内半衰期8.8h.用同方法制备的未经修饰的纤溶酶原-链激酶复合物(PSAC)在兔血浆内半衰期仅为12min.     

溶栓剂蛋白质工程的新进展

介绍了国内外溶栓剂蛋白质工程方面的新进展,主要涉及了组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)、链激酶(SK)、葡萄球菌激酶(SAK)、DSPA及TSV-PA的研究进展。一些PA突变体及新型溶栓剂,如K2P、TNK-PA和STAR等的临床实验结果表明它们在延长体内半寿期、增强对血纤维蛋白选择性和溶栓效率等方面有较大的改进。但溶栓治疗造成的颅内出血等局部性出血问题仍是目前的难题之一,说明新型溶栓剂的研制有很大潜力。     

急性心肌梗塞国产重组链激酶静脉溶栓的疗效和安全性

目的观察国产重组链激酶(r-SK)静脉溶栓治疗急性心肌梗塞(AMI)的疗效及安全性。方法选择12例AMI患者应用r-SK静脉溶栓治疗,观察临床症状、心电图、心肌酶谱的变化,判断血管再通率。结果12例AMI患者溶栓再通率85.7%,5例发病6～24h溶栓再通1例,再通率20%,两者相比差异有显著性(P<0.05)。结论AMI患者选用国产r-SK静脉溶栓是安全、有效的治疗方法。     

急性心肌梗塞国产重组链激酶静脉溶栓的疗效和安全性

目的观察国产重组链激酶(r-SK)静脉溶栓治疗急性心肌梗塞(AMI)的疗效及安全性.方法选择12例AMI患者应用r-SK静脉溶栓治疗,观察临床症状、心电图、心肌酶谱的变化,判断血管再通率.结果 12例AMI患者溶栓再通率85.7%,5例发病6～24h溶栓再通1例,再通率20%,两者相比差异有显著性(P＜0.05).结论 AMI患者选用国产r-SK静脉溶栓是安全、有效的治疗方法.     

Kunitz抑制剂家族成员抑肽酶对纤溶酶原活化的抑制作用

抑肽酶属Kunitz抑制剂家族成员，能够抑制激肽释放酶、纤溶酶及胰蛋白酶的蛋白水解活性．研究表明，抑肽酶能够抑制尿激酶型-纤溶酶原激活刹（u—PA）和组织型纤溶酶原激活剂（t—PA）对纤溶酶原的激活，但不影响u—PA和t—PA对小分子底物的酰胺水解活性．用u—PA研究了上述作用的机制，发现抑肽酶与u—PA的丝氨酸蛋白酶功能区特异性结合，而与纤溶酶原没有相互作用．抑肽酶与uPA的结合并不阻断u—PA的活性位点，因为u—PA对小分子底物的水解活性仍然保持．上述发现提示抑肽酶可能存在另一种抑制作用模式，该模式不同于以前报道的关于Kunitz抑制剂或纤溶酶原激活酶抑制剂的作用．由于人体内的Kunitz抑制剂与抑肽酶在结构上非常相似，根据研究结果，推测体内纤溶酶原的激活作用并非仅受丝氨酸蛋白酶抑制剂的控制。     

急性心肌梗塞静脉溶栓后24小时内血浆纤溶系统的动态变化及意义

动态检测了6例急性心肌梗塞（AMI）患者经尿激酶（uk）溶栓治疗前后24小时内，纤溶酶原（PIL），a2纤溶酶抑制物（a2PI）抗凝血酶Ⅲ（AT－Ⅲ），纤维蛋白（原）降解产物（FDP）的活性或含量变化。结果：AMI患者经油溶栓治疗后与治疗前相比，PLG、a2PI活性均迅速降低，2小时后则逐渐回升，两者是同步变化趋势，TDP含量迅速增高，至24小时时，仍维持较高含量。而uk治疗前后，AT－Ⅲ活性变化不明显。     

大平2号蚯蚓纤溶酶酶活的测定

本文以大平2号蚯蚓为材料,制作了纤溶酶纤维蛋白水解活性测定曲线及纤维蛋白溶酶原浓度选择曲线,确定了酶活的最佳测定范围扣测定条件。测定结果表明:大平2号蚯蚓所产生的纤溶酶具有很强的纤维蛋白水解活性和纤维蛋白溶酶原激活活性,是一种很有希望的溶栓药物。     

C-反应蛋白检测在ST段抬高心肌梗死中的应用

目的研究ST段抬高心肌梗死(STEMI)血清CRP浓度的动态变化及溶栓治疗对CRP浓度的影响。方法选择ST段抬高心肌梗死患者67例,按是否再通分为再通组和未再通组,选择同期住院的非冠心病患者36例作为对照组,测定各组血清CRP浓度,并动态观察STEMI患者血清中CRP的变化,对比分析各组间CRP浓度的差异。结果STEMI患者血清中CRP浓度较正常对照组明显升高(P＜0.01)；溶栓再通组再通后CRP浓度迅速下降,与未再通组相比,差异有显著性(P＜0.01)。结论成功的溶栓治疗可使STEMI患者血清中CRP浓度迅速下降,动态检测血清CRP浓度有利于观察STEMI患者病情演变过程,有助于评价病情和疗效观察。     

C-反应蛋白检测在ST段抬高心肌梗死中的应用

目的研究ST段抬高心肌梗死(STEMI)血清CRP浓度的动态变化及溶栓治疗对CRP浓度的影响.方法选择ST段抬高心肌梗死患者67例,按是否再通分为再通组和未再通组,选择同期住院的非冠心病患者36例作为对照组,测定各组血清CRP浓度,并动态观察STEMI患者血清中CRP的变化,对比分析各组间CRP浓度的差异.结果STEMI患者血清中CRP浓度较正常对照组明显升高(P＜0.01);溶栓再通组再通后CRP浓度迅速下降,与未再通组相比,差异有显著性(P＜0.01).结论成功的溶栓治疗可使STEMI患者血清中CRP浓度迅速下降,动态检测血清CRP浓度有利于观察STEMI患者病情演变过程,有助于评价病情和疗效观察.     

C-反应蛋白检测在ST段抬高心肌梗死中的应用

目的研究ST段抬高心肌梗死(STEMI)血清CRP浓度的动态变化及溶栓治疗对CRP浓度的影响.方法选择ST段抬高心肌梗死患者67例,按是否再通分为再通组和未再通组,选择同期住院的非冠心病患者36例作为对照组,测定各组血清CRP浓度,并动态观察STEMI患者血清中CRP的变化,对比分析各组间CRP浓度的差异.结果STEMI患者血清中CRP浓度较正常对照组明显升高(P＜0.01);溶栓再通组再通后CRP浓度迅速下降,与未再通组相比,差异有显著性(P＜0.01).结论成功的溶栓治疗可使STEMI患者血清中CRP浓度迅速下降,动态检测血清CRP浓度有利于观察STEMI患者病情演变过程,有助于评价病情和疗效观察.     

重组人尿激酶原药效学研究

利用人血浆及其产生的血栓凝块 ,在试管中模拟纤溶酶原激活剂在体内引起血栓溶解的过程及麻醉开胸犬电刺激冠脉左旋支引起的冠脉血栓形成模型评价重组人尿激酶原的溶栓活性 ,并与尿激酶进行比较 .InVitro实验结果表明 :2 4 0IU /mL是 prouk血纤维蛋白专一的最大浓度 ,低浓度的重组prouk比天然 prouk具有更高的溶栓能力 ,这可能与其非糖基化结构有关 .当重组prouk浓度小于 1μg/mL时 ,它在血浆中几乎不降解任何纤维蛋白原 .犬静脉给予重组人尿激酶原 9× 10 4 、4 .5× 10 4 、2 .2 5× 10 4 IU·kg- 1 对冠脉血栓产生显著的溶栓效果 ,栓塞冠脉血管很快出现再通 ,残存血栓较溶剂对照分别减少了 6 9.2 %、5 7.0 %、4 3.1% ;心肌梗死范围明显缩小 ;与等剂量尿激酶溶栓作用相似 .血浆优球蛋白溶解时间明显缩短 ;溶栓不伴有明显的血浆纤维蛋白原降解 ,而尿激酶溶栓的同时 ,纤维蛋白原明显降低 .除高剂量组个别动物外 ,对伤口出血量增加出血时间无明显影响 .而等剂量的尿激酶组伤口出血量及出血时间明显延长     

黄芪对急性心肌梗塞溶栓后再灌注损伤中心肌顿抑功能恢复的促进作用的研究

目的探讨黄芪对急性心肌梗塞（AMI）溶栓后再灌注损伤中顿抑心肌功能恢复的促进作用。方法将110例溶栓后冠脉再通的AMI患者随机分为治疗组（56例）和对照组（54例）。对照组采用常规尿激酶溶栓治疗和肝素抗凝，而治疗组在对照组的治疗基础上加用黄芪针每次30ml静滴，1次／d，连用3周。结果再灌注后心肌均表现不同程度顿抑现象，两组顿抑程度并无显著差异（P〉0．1），但随着时间推移追踪观察发现治疗组顿抑心肌功能恢复时间明显短于对照组（P〈0．01）。结论黄芪对溶栓后再灌注心肌有较强的保护作用，可提早恢复顿抑心肌的功能。     

低分子肝素与尿激酶静脉溶栓联合治疗急性心肌梗死的疗效

探究低分子肝素与尿激酶静脉溶栓联合治疗急性心肌梗死的疗效。选取2013年11月-2016年2月甘肃省成县人民医院收治的急性心肌梗死患者152例,随机分为观察组和对照组,对照组给予尿激酶静脉溶栓治疗,观察组在对照组的基础上加用低分子肝素治疗,对比两组患者冠状动脉再通情况、心脏超声指标、心肌酶及病死率。观察组患者冠状动脉再通率72.37%显著高于对照组52.63%(P0.05);两组患者治疗后LVEF分数均明显升高,观察组患者LVEF分数升高程度显著大于对照组(P0.05),两组患者治疗后LVEDd、LVEsd及CK-MB水平均明显降低,观察组患者降低程度显著大于对照组(P0.05);观察组患者病死率3.96%显著低于对照组17.11%且差异有统计学意义(P0.05)。低分子肝素与尿激酶静脉溶栓联合可显著提高急性心肌梗死患者冠状动脉再通率,改善心脏超声指标及心肌酶水平,降低病死率。     

尽早溶栓治疗心肌梗死临床价值评价

目的：统计分析在心肌梗死中尽早行溶栓治疗的临床价值评价。方法随机选取我院99例心肌梗死患者进行尿激素静脉溶栓治疗。将其均分为A、B、C三组，A组溶栓时间小于3～6 h为早期，B组溶栓时间小于6～12 h为中期，C组溶栓时间大于12 h以上为晚期，对比观察尽早溶栓在心肌梗死患者中的治疗效果以及评价。结果 A组与B、C两组相比较，A组患者的冠脉再通率为最高，其次为B组，最低的则是C组；且A组的死亡率为6.1%明显低于B组（24.2%）与C组（33.3%）；A组患者的CK-MB和CPK的峰值时间要与其他两组要短。结论对心肌梗死的患者进行尽早溶栓治疗，更有效提高疗效，对心肌梗死患者预后具有极大的影响。     

甘糖酯对大鼠尿激酶型纤溶酶原激活物活性的诱导作用

为了研究甘糖酯对大鼠体内尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase Plasminogen Activator,uPA)活性的影响,采用溶解圈中和抑制法和发色底物法检测了大鼠口服甘糖酯后体内uPA活性的变化情况。结果表明：甘糖酯可提高大鼠体内血液的纤溶活性,主要表现为uPA活性升高。以不同剂量的甘糖酯连续喂药10d后,发现喂药组大鼠uPA活性明显高于对照组,喂药组大鼠血浆uPA活性升高同喂药剂量正相关,在0－100mg/kd的剂量范围内,随喂药剂量增加而升高。提示在一定的剂量范围内甘糖酯可提高大鼠体内uPA活性,激活纤溶系统,提高血液纤溶活性,表现出良好的抗栓作用。     

关节内注射尿激酶型纤溶酶原激活物对关节软骨的实验研究

探讨了尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator,uPA）对关节软骨的影响.选择健康新西兰大白兔42只,随机分为实验组和对照组,实验组24只,对照组18只;实验组在右膝关节内注射uPA 0.4μg/0.2mL,对照组注射等容量的生理盐水,在注射后4周、8周、12周分批取兔软骨进行组织学观察及电镜检查.结果显示：实验组关节软骨表面不规则、缺损及结构破坏,软骨细胞数目减少、纤维增生及异染性降低,潮线的完整性破坏.结果表明：尿激酶型纤溶酶原激活物可能是导致关节软骨破坏的相关因素之一.     

急性心肌梗塞溶栓治疗的护理

1材料1．1一般资料自1992年7月—1995年12月间，经静脉溶栓的AMI102例。其中男74例．女28例，前间壁心梗34例，广泛前壁”例，下后壁24例，高侧壁5例。溶栓距发病平均时间是4．5±3．5小时。1．2时间血栓形成时间越短，溶栓再通的机会越大，2h内血栓溶解的成功率为80～90％，4h为70～80％，而6h内为60％左右，6－12h为30－50％，12h以上再通率不足10略。且12h后心肌缺血坏死已不可逆，即使冠脉再通也涌挽救心肌，且再通后易于心脏破裂。故溶栓时间建议在12h内，但越早越好。2方法2．l溶栓前查血常规、血小板、出凝血时间。2．ZUK，150万…     

重组人组织型纤溶酶原激活剂缺失变体的药效学研究

犬静脉给予重组人组织型纤溶酶原激活剂缺失变体(K2tPA)1×106IU/kg、5×105IU/kg、2.5×105IU/kg对冠脉血栓产生显著的溶栓效果,栓塞冠脉血管很快出现再通,高、中、低剂量组残存血栓较溶剂对照组分别减少了72.7%、55.6%、42.5%;心肌梗死范围明显缩小.血纤维蛋白原明显降解,凝血酶原时间、凝血酶时间及陶土激活部分凝血酶时间明显延长,但抗凝血酶活性无显著改变.伤口出血量增加,出血时间延长.以上指标与等剂量(5×105IU/kg)的德国BoehringerMannheimGmbH产品Retavase作用相似.离体家兔血小板凝集实验结果表明:重组人K2tPA对家兔血小板聚集功能具有明显的抑制作用.     

体外反搏对冠心病患者纤溶状态的影响

通过观察20例冠心病患者体外反搏前后的纤溶状态,显示冠心病患者的血浆组型纤溶酶原激活物(t-PA)水平与血管壁释放t-PA能力均降低。纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)则活性升高。说明体外反搏能使冠心病患者纤溶状态得到改善,t-PA释放能力反搏后得到提高(P<0.05)。