痛泻要方潜在活性成分的分子靶向对接虚拟筛选研究

肠易激综合征(IBS)新型药物靶标,应用分子靶向对接技术从痛泻要方化学成分中虚拟筛选具有活性潜力的天然小分子.创建了包含239种化合物的痛泻要方活性成分数据库,以色氨酸羟化酶1(TPH1),5-羟色胺跨膜转运蛋白(SERT),促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)和瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)为对象,采用配体库构建、受体蛋白准备、对接位点研究、对接参数设定、分子对接批量打分、结合模式分析、相互作用分析、药效团分析的虚拟筛选流程.结果显示,123种天然成分显示了良好的配体-受体结合作用潜力,呈现"单靶点,多配体"的特征; Paeoniflorin、Deltoin、Naringin和β-Vatirenene等天然成分具有"单配体,多靶点"的潜力. 4-O-methyl-paeoniflorin、iso-Paeoniflorin和Gallotannin; iso-Benzoylpaeoniflorin、iso-Paeoniflorin和Benzoylpaeoniflorin; Paeoniflorin、Albiflorin R1和Albiflorin; Deltoin、Galloylpaeoniflorin、Galloylpaeoniflorine和Benzoylpaeoniflorin等13个化合物为最具潜力天然成分.药效团模型分析揭示,TPH1配体包含了2个氢键受体和3个氢键给体,SERT配体包含4个氢键受体、2个氢键给体和1个疏水中心; CRFR1配体包含1个氢键受体、2个氢键给体和1个疏水中心,TRPV1配体包含3个氢键受体和1个疏水中心.本研究为IBS治疗药物开发提供了候选化合物,并从分子水平上阐明痛泻要方作用机制提供了参考.     

家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型构建

选取具有较高体外抑制活性且结构差异较大的四类GABA受体抑制剂作为化合物集,利用Catalyst软件,经分子结构搭建、构象分析、药效团识别,构建出了家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型.经分析、筛选得到含有一个芳环中心、一个脂肪性疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.766449,Correl=0.905422,Weight=1.87642,Config=13.7434)的药效团模型.该模型的构建对揭示配体与GABA受体作用的药效模式及设计新型GABA受体抑制剂具有重要指导意义.     

一种新型潜在99mTcN核标记5-HT1A脑受体显像剂的制备研究

合成了一种含有(2-甲氧基苯基)哌嗪(MPP)活性基团的4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]-二硫代甲酸盐(MPPDTF),式中MPP基团是与5-HT1A脑受体具有高亲和性的药效团.通过元素分析、红外光谱(IR)、核磁(1HNMR)及质谱(EI-MS)等表征确认了配体的结构.99mTcN核标记配合物按两步法制备:先由药盒法制得中间体([99mTc≡N]i2nt ),然后通过配体交换反应制得最终标记配合物(99mTcN(MPPDTF)2).配体交换反应条件在配体用量、反应pH值、反应温度以及反应时间等方面经过细致的优化,在最佳标记条件下可制得放射化学纯度大于98%的最终配合物.中间体和最终配合物的制备均经过TLC和HPLC鉴定.99mTcN(MPPDTF)2配合物为中性、脂溶性配合物(P=49.5±3.5,n=3),在室温下放置6 h以上放化纯无明显变化.     

基于耦合辅助信息的矩阵分解和靶向GPCRs的配体活性预测方法

G蛋白偶联受体(GPCRs)是人类最重要的药物靶点,目前市场上大约34％的现代药物都以GPCRs作为靶点.在药物发现过程中,配体生物活性的准确预测对于筛选苗头化合物至关重要.对单个GPCR任务来说,通过实验得到生物活性的配体数量十分有限,若将多个GPCRs任务放在一起通过矩阵分解进行学习,可以利用GPCRs任务间的关联...     

基于蛋白质药效团匹配的化合物功能预测

采用了基于蛋白质药效团匹配的化合物评价策略.以配体分子为提问结构对相应数据库进行反向筛选,根据筛选结果可以得到提问分子在人体内可能的作用受体,并以此为依据进行分子结构改造,以加强配体分子的结合专一性.选取环氧合酶2的专一性抑制剂Rofecoxib按照药效团匹配方法进行反向筛选评价,结果与实验事实吻合,并且提出了一个Rofecoxib的潜在靶标.此方法为未知化合物的功能预测和"老药新用"提供了一种新方法、新思路.     

禾谷炭疽菌中候选G蛋白偶联受体蛋白的找寻

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)是生物中一类具有典型七跨膜结构域的重要细胞表面受体,对细胞信号转导过程具有重要作用。禾谷炭疽菌严重危害着玉米、高粱等禾本科植物的产业发展,然而,对于该菌中GPCR蛋白数量及功能尚未有系统性报道。基于典型GPCR蛋白序列所具有的七跨膜保守结构域特征,通过TMHMM、Philius和TOPCONS 3种常用软件进行在线分析,明确全部蛋白的预测功能与蛋白数量、跨膜结构域数量与蛋白数量、氨基酸序列长度与蛋白数量之间的关系。结果表明,禾谷炭疽菌中含有243个具有七跨膜结构域蛋白(涉及含有7个跨膜结构域但不含有信号肽序列蛋白或者含有信号肽序列的具有8个跨膜结构域的蛋白),进一步通过SMART保守结构域分析,可知该菌中存在220个候选GPCR蛋白。该研究为进一步开展禾谷炭疽菌候选GPCR蛋白的理化性质解析提供了重要的数据支撑,也为进一步明确GPCR蛋白及其功能的研究奠定重要的理论基础。     

基于LSTM和注意力机制的蛋白质-配体结合亲和力预测

蛋白质-配体的结合亲和力预测是药物重定位回归中具有挑战性的任务。深度学习方法可以有效预测蛋白质与配体相互作用的结合亲和力,减少药物发现的时间和成本。由此,基于长短期记忆模块(LSTM)和注意力机制模块(attention)提出了一种深度卷积神经网络模型(DLLSA)。模型由嵌入LSTM和空间注意力模块(spatial-attention)的卷积网络并行模块构建,其中LSTM模块针对蛋白质-配体接触特征的长序列信息,spatial-attention注意力模块聚集接触特征局部信息。采用PDBbind(v.2020)数据集进行训练,CASF-2013和CASF-2016数据集进行验证,模型的皮尔逊相关系数相比于PLEC模型分别提高了0.6%和3%,实验结果显著优于其他相关方法。     

希金斯炭疽菌GPCR蛋白生物信息学分析

希金斯炭疽菌可以侵染诸多十字花科植物引起炭疽病,给各国农业生产造成了巨大经济损失.GPCR作为生物体内G蛋白信号转导途径中的重要感知蛋白,在信号传递过程中发挥着重要作用.本研究基于酿酒酵母中已经报道的3个典型GPCR序列,利用Blastp以及关键词对炭疽菌蛋白质数据库进行比对、搜索,以及通过TMHMM、HMMTOP跨膜结构域分析,明确该菌存在4个典型的GPCR;同时,通过对上述氨基酸序列进行细胞信号肽、亚细胞定位以及二级结构等生物信息学分析,明确上述GPCR均具有较高比例的α螺旋结构以及均不含有明显的信号肽序列;在定位方面,4个GPCR均定位在质膜上.此外,通过对希金斯炭疽菌中的4个GPCR与其他物种中的23个同源序列进行遗传关系比较分析,发现该菌中的GPCR与C.graminicola、C.fioriniae等炭疽菌属中的病菌具有较高的同源序列以及较近的亲缘关系.该研究为深入开展希金斯炭疽菌GPCR功能研究打下坚实的理论基础,同时,也为进一步开展其他炭疽菌的研究提供重要的理论指导.     

抗革兰氏阴性菌去乙酰化酶LpxC抑制剂设计

以18种文献报道的脱乙酰基酶(UDP-3-O-(R-3-hyrdoxymyristoyl)-N-acetyl glucosamine,LpxC)抑制剂作为训练集,用Discovery Studio3.0构建了LpxC抑制剂的三维药效团模型,所得的最优药效团Hyphothesis1具有较好的预测性和置信度。用该药效团模型对SPECS数据库进行搜索,从中选取打分值较高的化合物对接到LpxC活性位点,根据PLP1打分函数筛选出15个打分较高的化合物,为设计抗革兰氏阴性菌的新型LpxC抑制剂提供了理论参考。     

一种新型高效有机无机复合絮凝剂处理制药废水的研究

以有机胺、环氧氯丙烷、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、铁盐和铝盐为原料,研制出一种既含有酰胺基团和阳离子季胺盐基团,又含有阴离子羧酸基团的高效有机无机复合型絮凝剂F-1.研究了F-1的絮凝性能,结果表明,F-1是一种优良的制药废水处理剂,在絮凝剂的用量为300mg·L-1进行某制药废水处理时废液中的CODCr、SS、色度的去除率分别为69.7%,96.4%,87.5%.其性能明显优于聚丙烯酰胺(PAM)、聚合氯化铝(PAC)、聚合硫酸铁、硫酸铝、硫酸亚铁等絮凝剂.     

Advances in G-protein coupled receptor research and related bioinformatics study

G-protein coupled recptor(GPCR) is one of the most important protein families for drug target.GPCR agonists and antagonists occupy approximately one third of the world small molecule drug market,Much effort has been invested in GPCR study by both academic institutions and pharmaceutical industries,With seven-transmembrane domains,GPCR plays significant roles in intercellular signal transduction and is involved in a variety of biological pathways.With the availability of sequence data of human and other mammalian genomes,as well as their expressed sequence tag (EST) data,the bioniformatics and genomics approaches can be applied to identifying novel GPCR in the post genomic era .Deorphanizing GPCR or matching ligands with GPCR greatly faciltiates traget validation process and automatically provides a possible compound screening assay ,Similarly,Bioinformatics data mining approach could also be applied to the indentification of GPCR peptided or protein ligands,Here we give a general review of recent advances in the study of GPCR structure,function ,as well as GPCR and ligand identification with the emphasis on the bioinformatics database mining of GPCR and their peptide of protein ligands.     

黄酮类神经氨酸酶抑制剂的QSAR研究

HQSAR、CoMFA和CoMSIA用于研究38个黄酮类神经氨酸酶抑制剂（NIs）的定量-结构活性关系（QSAR）,控制其抑制神经氨酸酶（NA）的生物活性,为新药设计提供理论依据和参考信息．HQSAR建模获得R^2、Q^2、Rtest^2和Qext^2分别为0.881、0．834、0．918和0．831．基于药效团叠合,进行CoMFA和CoMSIA建模分析,得到模型的R^2、Q^2、Rtext^2和Qext^2分别为0．988和0．978,0．741和0．802,0．697和0．643,0．604和0．580．而且,氢键对活性的贡献最大,其次是疏水、静电和立体因素．HQSAR结果与CoMFA和CoMSIA结果一致．     

药物开发软件Catalyst及其在计算机辅助药物设计中的应用

计算机辅助药物设计(CADD)是一门多学科交叉的边缘学科,在新药研发,特别是在先导化合物的发现和优化过程中发挥着越来越重要的作用。Catalyst是一种基于药效团模型的综合性药物开发软件。本文着重介绍了Catalyst软件的基本功能及其在新药筛选中的应用。     

趋化因子受体CXCR4非肽类抑制剂药效团的设计

趋化因子受体CXCR4是HIV进入宿主细胞的辅助受体之一.为了研究其抗HIV抑制剂的构效关系,6个结构多样性和拥有高活性的抑制剂被作为训练集来构建药效团模型,然后对由活性抑制剂和非活性抑制剂构成的测试集进行筛选,通过应用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线和计算富集因子(enrichment factor,EF)的方法评估每个模型的预测能力与合理性.最终得到一个具有较高的ROC曲线下面积(area under curve,AUC)与富集因子的药效团模型,可用于指导新颖CXCR4抑制剂的设计及相关抗艾滋病药物的研发.     

一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用模式的理论研究

基于 1PXX 晶体结构以及以晶体中双氯芬酸 DIF701 为模版的双氯芬酸类似物2型环氧合酶(COX-2) 抑制剂的结构,利用药效团和自组织分子力场分析方法,探讨了 COX-2 与抑制剂的相互作用模式。建立了双氯芬酸药效团模型和 COX-2 抑制剂三维定量构效关系模型,并且两种方法所得的模型吻合;确定的 COX-2 与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发抗炎药物。     

化工机械虚拟技术及应用

主要讨论采用虚拟现实建模语言(VRML)来虚拟常见化工机械产品，让使用者在因特网上犹如亲自操作该化工机械产品一样。从而达到一种身临其境的效果。首先，采用VRML建立常见的化工机械零部件模型(包括外观和内部结构)，然后将这些模型数据存贮在基于Web的数据库中，由于VRML空间不具有直接与数据库进行信息交互的能力，因此通过ASP／ADO接口将数据传输到VRML空间中的Script节点的输入接口，再根据某一种特定的化工机械产品的规划设计要求合成该化工机械模型。     

禾谷炭疽菌中候选G蛋白偶联受体蛋白理化性质及遗传关系分析

GPCR是G蛋白偶联受体的简称,作为一类具有七跨膜螺旋结构的重要细胞表面受体,对生物中细胞信号转导过程发挥着重要作用。然而,对于禾谷炭疽菌候选GPCR蛋白的理化性质及遗传关系尚不清楚,制约着对该菌致病机制的研究。本研究基于对禾谷炭疽菌中220个候选GPCR蛋白序列,利用SignalP 5.1、ProtParam和ProtScal等在线预测程序对上述蛋白中的信号肽、理化性质、疏水性进行明确,结果表明,禾谷炭疽菌中仅有7个含有信号肽的候选GPCR蛋白,理论等电点主要集中在大于6.01,多属于中性或碱性蛋白,均为疏水性蛋白,同时利用MEGA软件对上述蛋白的遗传关系进行解析,明确候选GPCR蛋白主要分为A、B、C三类,上述类别与其保守结构域有着密切关系。该研究为进一步开展禾谷炭疽菌GPCR蛋白功能解析提供了重要的理论支撑,也为其他炭疽菌中GPCR蛋白功能研究提供了重要的理论基础。     

基于虚拟现实技术的抽油机培训系统的研究与实现

使用实时三维建模软件MultiGen Creator建立抽油机三维精确模型。针对因操作步骤多、系统容量过大而降低交互速度及交互性能这一问题,引入Access数据库,使用VC 6.0和OpenGVS设计三维引擎,并使用交互控制、碰撞检测、三维物体拾取等关键技术,实现交互式抽油机虚拟仿真培训演练系统。