封面说明

正合成致死是指两个非致死性基因同时失活导致细胞死亡,是生命活动中一个重要的现象.肿瘤的发生是体细胞基因信息在结构或功能上变异累积的结果.癌细胞在基因水平上存在成千上万的分子突变,但实际上只有少数突变是肿瘤形成所必需的,我们把这些突变称为驱动突变.靶向驱动突变在肿瘤治疗中取得了巨大成功.然而,许多驱动突变不能直接被小分子或抗体靶向,例如功能性缺失驱动突变     

端粒酶基因突变与癌症发生

端粒是染色体末端一段特殊的重复核苷酸结构,可防止染色体降解或融合.端粒功能异常可导致衰老和癌症等多种疾病.端粒酶逆转录酶(TERT)是端粒酶的催化亚基,可有效保持端粒结构完整性.在黑色素瘤、神经胶质瘤、膀胱癌和肝癌等多种癌症中鉴定出存在高频TERT基因启动子区-124 CT和-146 CT突变,并且这种突变可导致TERT的m RNA、蛋白和酶活性增加,从而增加端粒长度.TERT基因启动子突变可增加转录因子GABP结合而激活基因转录.这些发现将为癌症诊断和治疗提供新的靶点.     

纳米机器人在靶向药物递送系统中的研究进展

纳米机器人技术在靶向药物递送领域的应用是纳米科学、生物医学、机械工程、力学、电子工程、信息与通信等多学科交叉融合的产物.由于体积小、可自主运动和精确操控,纳米机器人在精准治疗和纳米诊断等生物医学领域展示出巨大的发展潜力.本文从认识纳米机器人技术及靶向药物递送应用需求出发,简单回顾了靶向药物递送技术的发展历程,结合纳米机器人的类型、制造方式以及驱动方式,综述了国内外在靶向药物递送应用领域纳米机器人的研究进展.最后,梳理了纳米机器人在靶向药物递送应用研究中的重点方向,为我国未来的纳米机器人技术研究提供参考.     

白血病的治疗现状

所有的癌症都是在身体里发动战争,而白血病——一般称为血癌——相比之下是其中攻击力最低的了。大部分的恶性肿瘤都与许多基因突变联系在一起,这意味着人们不可能知道,到底是哪个突变导致细胞进入错误途径,从而难以确定治疗所要针对的目标基因。白血病看起来就简单多了:其中一种病,慢性粒细胞性白血病(CML)是由单个基因融合引起的。科学家们开发了针对错误基因的靶向药物伊马替尼,将CML患者5年存活率提高到超过95%。很多急性淋巴细胞白血病(ALL)的患儿也因此受益。尽管如此,但是正如我们在这次的专题中所提到的,新闻中的统计数字掩饰了大部分     

利用CRISPR/Cas9基因编辑技术治疗β-地中海贫血的最新进展

地中海贫血是β-珠蛋白基因(HBB)点突变或缺失引起的单基因遗传病,患者产生溶血性贫血,其生存主要依赖于反复输血及去铁治疗,最终导致多器官受损、衰竭,给个人、家庭和国家带来严重的经济负担.随着基因编辑技术的蓬勃发展,可能治愈基因突变性疾病的基因治疗应运而生,其中CRISPR/Cas9基因编辑技术凭其靶向特异性、经济性等优势备受关注,并已广泛应用于分子生物学以及生命科学领域的研究.如今CRISPR/Cas9基因编辑技术修复人多能干细胞HBB基因、诱导胎儿血红蛋白(HbF)合成或抑制α-珠蛋白基因(HBA基因)表达是治愈β-地中海贫血的三大可行性策略,相关临床试验已相继开展.本文就CRISPR/Cas9系统的研究进展、作用机制以及在治疗β-地中海贫血的最新研究与应用进行综述,涉及细胞实验、动物模型、临床试验等内容,并介绍了CRISPR/Cas9系统衍生的新型基因编辑工具碱基编辑器在该领域的研究应用,为促进β-地中海贫血从基础研究转向临床治疗提供新的思路和方向.     

利用纳米技术提高癌症免疫治疗效果的研究进展

免疫治疗是一种通过增强免疫应答反应,或解除免疫抑制作用来治疗癌症的方法.利用纳米技术能够防止抗原、免疫刺激分子等降解,提高免疫刺激分子等药物在肿瘤部位的富集,改善其生物分布和释放动力学,同时使其靶向作用于肿瘤微环境内的基质细胞、肿瘤细胞和免疫细胞,进行局部免疫调节,从而更有效地治疗癌症和预防全身免疫毒性.本文主要对免疫治疗的现状以及利用纳米技术提高免疫治疗效果的研究进行了总结,并对纳米技术在免疫治疗中应用的挑战进行了分析与展望.     

癌症的靶向基因-病毒治疗

肿瘤的单纯基因治疗或单纯肿瘤特异性增殖病毒治疗,都取得了一定的疗效,但都无重大突破.本文提出一种癌症的靶向基因-病毒治疗新策略(targeting gene-virotherapy of cancer),即将基因治疗与病毒治疗各自的优点结合起来,取得的疗效比上述任何单一的治疗都好.实验所用的载体是改造过的腺病毒ZD55或hTERT-Adv,但单用一个基因还不足以完全消灭实验动物的肿瘤,因此进一步采用双基因治疗方案,即targeting dual gene-virotherapy of cancer.如果两个基因选择恰当,当它们有协同效应或互补作用时,如Trail与K5,Trail与Smac,则基本可以全部消灭实验动物所荷肿瘤.此外,要取得癌症治疗的好结果,靶向性也很重要,故一种新的双靶向病毒调控-双基因的癌症治疗策略被创造出来,并取得了很好的效果,申请了专利.无肠腺病毒为第三代腺病毒载体,它容量大,可克隆入很大的基因,又无免疫原性,可长期使用,如将前面各种良好肿瘤治疗策略结合运用到无肠腺病毒载体中,一定会构建出最好的肿瘤治疗方案,会使肿瘤治疗取得极好的效果.     

CRISPR-Cas9基因编辑技术在乙型肝炎病毒治疗中的应用

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)能引起患者慢性感染,增加肝硬化和肝癌的风险,是威胁全球健康的一个重要问题.核苷(酸)类似物(NUCs)和干扰素(IFN)是目前治疗HBV仅有的两类药物,然而这两类药物均无法清除稳定存在于细胞核中且能够作为模板产生子代病毒的闭合共价环状DNA (covalently closed circle DNA, cccDNA).此外, HBV耐药相关突变(RAM)和疫苗逃逸突变(VEM)降低了现有治疗和预防策略的成功率.因此,人们在努力开发直接靶向cccDNA,将之失活或清除以实现治愈慢性乙肝的治疗手段.特异性靶向HBV基因组保守区域的CRISPR-Cas9基因编辑系统,不仅能够有效抑制病毒复制,相比其他基因编辑工具,设计也更加简单灵活,成为了一个十分具有吸引力的治疗选择.本文将总结现有CRISPR-Cas9系统在抗乙型肝炎病毒中的研究,并探讨其可能面临的问题与潜在的解决方案.     

白血病发病原理研究：“多次打击”学说

白血病是一种基因组发生动态变化的造血干/祖细胞疾病,染色体易位和/或基因突变是常见的遗传学异常。近来,研究提示白血病的发生多遵循“多次打击”模式。在慢性粒细胞白血病中,GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致“急变”;在M2b型急性髓性白血病中,C-KIT突变可能是在AML-ETO基础上的再次遗传学异常;在TEL-AML1相关的儿童急性淋病细胞白血病中,正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。作者以上述三种白血病为例,阐述其发病原理以及靶向治疗研究所取得的进展。     

BNCT中子源的研发现况与展望

硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy, BNCT)治疗癌症是一种典型的二元疗法,它既需要高品质的中子束,又需要高靶向性的含硼药物,两者缺一不可、密切配合,方可对肿瘤实现细胞级精准的靶向杀伤. BNCT治疗方法显著的优越性的背后,是对中子源和载硼药物特性的很高要求.含硼药物研究涉及多学科,包括放射学、化学、医学、药学、生物学和物理学等.本文主要讨论BNCT中子源的问题.首先,介绍BNCT对中子束特性要求的国际标准,回顾几十年来BNCT中子源发展的困难所在;然后,展现近年来加速器中子源异军突起、开创BNCT新未来的前景,明确研发中的核心技术;最后,报告我国在此领域前沿研究的最新成果及其发展展望.     

癌症起因的争论在继续

癌细胞着实可怕 ,充满着失活的基因 ,染色体的多余或缺失 ,以及许多其他大大小小的遗传异常。研究人员大都同意 ,多数癌症是几种异常变化积累起来的结果———有的变化使某些肿瘤抑制基因消失了 ,有的使促进癌生长的基因激活了。但癌细胞早期怎样会发生如此多的突变和染色体异常的 ,人们看法不一。争论的焦点是基因组不稳定性的作用 :某些先天性缺陷是否使癌细胞的基因组比正常细胞对癌变更具有敏感性。约翰·霍普金斯大学的Ｂ·沃格尔斯坦 (Ｂ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ)认为 ,要认识癌症 ,必需能回答有关基因组不稳性对癌变所起到作用的许多…     

人类有望攻克癌症

最近美国马塞诸塞州学院罗伯特·韦伯格博士通过对基因的研究,找到了细胞突变的“钥匙”,并在实验室里第一次将一个正常的人类细胞转变成了癌细胞。同行们称韦伯格博士的这一研究成果是人类战胜癌症的一个里程碑。因为这一实践上的突破,可使人类深入了解基因和细胞深层次奥秘,有助于开发治疗癌症的药物,彻底消除癌症。研究人员知道,癌症是由于基因突变引起的,所以人们尝试发明一种药物来制止基因突变。但在长时间里,人们只是在黑暗中摸索,不知道哪一种突变引起哪一种癌症,也不知道哪一种药物可以修补受损害的基因。现在有了基因技术,科学家…     

独辟蹊径克肺癌

正一些罹患晚期肺癌的美国人,为什么要去古巴治疗?因为古巴医生——癌症免疫疗法新进展(1)拆穿癌细胞伪装的古巴科学家(2)为什么免疫疗法适合治疗肺癌(3)微生物组可能带来癌症新疗法(4)基因编辑技术攻克癌症新进展(5)精准放疗克癌对人体危害更小     

一种用于癌症治疗的硫普罗宁包被载阿霉素的金纳米棒的制备与表征

金纳米材料在医学诊断和治疗领域有着很大的应用前景,其中金纳米棒(AuNRs)更是广泛应用于癌症治疗研究.本文中,硫普罗宁作为一种新型的巯基药物,被用来稳定金纳米棒得到Au-TIOP NRs.阿霉素(DOX)是一种化疗药物,通过与DNA反应扰乱细胞周期,从而诱导细胞凋亡,实验通过静电吸附将阿霉素连接到硫普罗宁包被的金纳米棒的表面从而获得Au-TIOP-DOX NRs,并进行了一系列的表征和初步的细胞毒性实验.另外本文提出,利用金纳米棒的近红外吸收和被动靶向肿瘤细胞的特性可实现肿瘤治疗,更重要的是,巯基药物硫普罗宁的羧基基团可以被DNA/RNA、功能多肽或药物分子等修饰,使金纳米棒成为一种新型的治疗癌症的药物输送系统.     

癌症导向基因治疗新进展

近年来癌症基因治疗研究得到迅速发展.目前全世界已批准了l00多个癌症基因治疗的临床试验.而导向治疗已成为癌症基因治疗的重要发展方向.所谓导向治疗,是将高度选择性的基因转移与高度特异性的基因表达,或专一性基因产物活性及特异性药物活化相结合,从而将治疗基因定向转移至肿瘤部位并在肿瘤微环境中调节其表达,最终达到特异性地杀伤肿瘤细胞而又不损伤正常组织的目的.本文介绍了癌症导向基因治疗的重要进展.     

腺相关病毒载体的靶向策略探讨

与其他病毒载体相比, 腺相关病毒(adenovirus-associated virus, AAV)由于具有宿主范围广、病原性低和携带的治疗基因表达期长等优势而成为目前最有前景的基因转移载体之一. 然而, 在临床基因治疗过程中, AAV具有广泛的宿主范围同时也导致缺乏组织或细胞特异性, 对靶细胞的基因转染效率不高, 同时也缺乏安全性. 因此, 提高重组AAV (rAAV)的靶向能力对于基因治疗成功与否非常关键. 目前, 各种不同血清型AAVs的分离、鉴定、应用以及rAAV制备技术的发展使得rAAV载体可用于更多的临床基因治疗实验. 而且, 当前针对rAAV载体各种靶向策略的研究也显示了很好的基因治疗应用前景. 这些靶向策略主要包括转录靶向、受体靶向、共价偶联靶向、各种不同血清型AAV的应用以及基因重组靶向策略等. 本文就近年来基于rAAV载体的各种靶向策略的进展作一评述.     

靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。 目前,临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而,患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象,因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象,提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性,开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前,已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白,包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述,并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。     

前沿交叉技术驱动的癌症研究

恶性肿瘤是一类多病因、多阶段、多结局的全身系统性慢性疾病,严重威胁人类生命健康.恶性肿瘤高度的异质性对肿瘤传统的"同病同治"策略提出了严峻挑战,也为以肿瘤免疫治疗和靶向治疗为代表的个性化治疗提供了机遇.为了进一步促进现代遗传技术、干细胞技术、分子影像技术、分子诊断技术、生物信息技术、创新药物研发以及其他理化研究手段等前沿技术在癌症研究中的应用,并充分利用我国临床信息以及样本资源的优势,有力推动我国原始创新的癌症研究, 2019年2月国家自然科学基金委员会召开了主题为"前沿交叉技术驱动的癌症研究"的第223期双清论坛.本文基于此次双清论坛,总结了我国癌症研究领域的研究现状、发展趋势、面对的挑战和机遇,回顾了前沿交叉技术对癌症研究及临床诊疗的促进作用和所取得的突出成就,凝练了癌症研究领域未来5～10年的重大关键科学问题,探讨了前沿研究方向与变革性技术密切结合的有效途径以及国家自然科学基金今后的资助战略.     

大肠杆菌核糖体蛋白质L24基因(rplX)的一个新的点突变

大肠杆菌核糖体蛋白质 L24是核糖体50S 大亚基组装的起始蛋白质之一.L24蛋白质发生突变或缺失对细菌的生长速度和细菌体内50S 亚基的含量都有很大影响.本实验室曾报道在一株 L24突变体 T83(rplX)中,λN 基因的表达受阻,λQ 基因的表达基本正常,同时,λN 基因的 mRNA 合成正常,说明λN 基因表达是在翻译水平上受到了抑制.本文通过DNA 顺序分析确定了该 rplX 突变发生的位置是一个 GGT 密码子突变成了 GAT 密码子,     

精准医疗计划与癌症研究

<正>通过癌症成像存档系统等项目,NCI将改进癌症检测手段,帮助肿瘤学家设计出针对肿瘤患者的个体治疗途径我们正处于一个癌症研究突破的机遇期。经过十年的研究,我们对癌症又有了新的认识,我们或将进入一个新的医疗实践时代(精准医疗时代),一个详细的、与病人癌症相关的基因和其他相关分子信息或将经常被用于设计有效的、个性化的治疗方案。