水稻白叶枯病菌致病相关基因筛选系统的建立

水稻白叶枯病菌Xanthomonas oryzae pv.oryzae是水稻生产中最严重的细菌性病害之一。本研究采用Tn5转座子随机插入突变的方法构建水稻白叶枯病菌广西菌株K74的突变体库,Southern杂交显示Tn5随机单拷贝插入基因组。通过水稻致病性检测试验,目前获得15个致病力降低50%以上的突变体,为定位Tn5插入突变基因,经质粒拯救、测序、序列分析后发现:4个突变基因为gum基因簇基因,5个为LPS基因簇基因,2个为metB基因,1个为hrpB1基因,2个是与糖合成转移酶相关基因,1个为编码假定蛋白的基因。其中14个突变基因是已知的与致病相关的基因。实验结果表明本研究成功建立了一个筛选水稻白叶枯病菌致病相关基因的系统,为进一步研究水稻白叶枯病致病相关基因,阐明该病的致病机理奠定基础。     

基于炎症反应的阿尔茨海默症功能模块构建

整合阿尔茨海默症患者6个脑区的基因表达数据和蛋白质相互作用数据,较好地避免了基因表达数据高噪声、高变异等不足对构建基因调控网络精度和准确性的影响.考虑到脑部神经炎症是AD发病的重要原因之一,以及钙平衡失调可能是AD几个致病因素联系的纽带,结合蛋白质网络挖掘与AD发病密切相关的基因及炎症和钙离子功能网络,采用最大权重诱导子图(Heinz)算法实现两种高通量数据的结合并提取显著扰动子网,在此基础上利用基于边权的模拟退火算法预测和优化扰动网络,去除网络中较弱的相互作用,添加预测的较强的相互作用,提高网络的精度.实验共提取206个特征基因,并且提取了脑部炎症及钙离子作用机制的功能模块子网.结果证明,使用基于边权的模拟退火算法进一步加强了功能网络的模块性.经生物学分析证明炎症和钙离子机制在AD致病机制中起着很大的作用.这些数据在不同方面为系统地认识基因的复杂调控机制提供了必要的信息.     

基于双层生物分子网络的致病基因预测

基于“致病基因邻居倾向于引起相似疾病”和“必需基因和致病基因关联较少”的假设,融合蛋白质相互作用和代谢通路,构建双层生物分子网络,提出一种基于双层生物分子网络双流量网络传播的致病基因排序方法。为致病基因和必需基因分配正流量和负流量,挖掘与已知致病基因相似的潜在致病基因。实验结果表明,本方法与基于经典假设的单层网络方法相比,在富集分数1和富集分数2分别提高11.66和13.66。     

基于miRNA调控网络研究其在乳腺癌病理学分型中的作用

目前microRNA(miRNA)转录后的调控作用在乳腺癌(breast cancer,BC)致病机理探寻中受到广泛关注.但在病理分型中,人们对于miRNA如何与其靶标基因相互作用来调控乳腺癌的分型还知之甚少.本文通过结合基因表达数据和序列信息预测miRNA在乳腺癌分型中的作用.首先,使用T统计针对健康、非浸润及浸润性乳腺癌样本提取差异表达的miRNA和mRNA;然后,利用HCtarget算法预测表达显著miRNA的靶基因;最后,构建miRNA和mRNA调控网络并进行富集性分析.分子生物学分析显示,10个显著表达的miRNA的靶基因广泛参与MAPK信号通路、Wnt信号通路、雌激素信号通路等与乳腺癌密切相关的通路.而hsa-miR-200c,hsa-miR-205和hsa-miR-145调控强度变化贯穿乳腺细胞由正常到非浸润再到浸润的整个过程,可以作为识别乳腺癌潜在的分子标志物,为乳腺癌发病机理研究提供了方法和依据.     

用基因互作网络识别胰腺导管腺癌基因生物标记

胰腺导管腺癌(PDAC)是全球高致死率癌症中的一种.PDAC基因生物标记的识别可以通过构建基因互作网络完成.利用蛋白质互作网络来分析与研究基因表达芯片数据,构建出PDAC基因互作网络并对其划分基因模块,进而筛选出在模块中的PDAC差异性表达基因.通过筛选在癌症样本和正常组织样本中共表达的基因对,并利用STRING蛋白质互作网络评估基因功能相关性,构建出具有PDAC特异性的基因互作网络.利用iNP算法进行网络模块化分,在每一个模块中,模块内基因都具有强的共表达特性和模块功能相关性.通过筛选,获得了34个基因模块,其中20个在癌症样本中表达明显上调,14个在癌症样本中表达明显下调.从这些模块中又筛选出在PDAC样本中表达上调的10个基因生物标记,如DMBT1、DSC3等和表达下调的10个基因生物标记,如DLG5、NRCAM等.     

基于双层生物模块网络的致病基因预测

为提高致病基因预测的准确性,提出了一种结合多种生物组合数据的生物分子网络构建方法。利用蛋白质相互作用网络、蛋白质复合物和代谢通路构建双层生物模块网络,并设计一种新型异构图神经网络。实验结果表明,与基于蛋白质相互作用组学数据构建生物分子网络的经典方法相比,本方法的AUC和F1分数提高了约1.5%和3.7%。     

基于网络拓扑相似性预测潜在致病基因

相关疾病基因的发现和预测是人类基因组研究的重要目标.近些年,一些研究者通过基于网络结构的方法来解决这个难题.然而,大多数方法在推理过程中仅使用了局部的网络信息,并且仅限于推理单一基因的关联.并且这些方法很少考虑到疾病-基因关联网络的网络拓扑性.笔者提出一种改进的基于二部图网络结构推理(improved network-based inference)的计算方法.该方法基于已知的疾病-基因网络拓扑相似性来发现更多潜在致病基因.文中使用的是OMIM数据库中的203种疾病的数据,通过留一交叉验证法验证实验,并获得了88.9%的AUC值.与文中提到的另外两种方法相比,该文方法能够有效地预测潜在致病基因.     

基于蚁群算法的肿瘤驱动通路搜索方法研究

肿瘤的发生和发展主要是由基因突变的累积导致细胞信号通路调控紊乱而引起的.将通路中基因集的两个特性——高覆盖性和高排他性,与基因协变量相结合,提出了一种基于蚁群优化算法的驱动通路搜索方法.旨在基因突变数据及基因协变量数据的基础上,搜索满足高覆盖性和高排他性的通路基因集,从而识别致癌的驱动通路.首先,通过对基因表达水平、复制时间和染色体状态3个基因协变量相互的关联性,以及它们与基因突变频率的相关性进行分析,选择复制时间作为影响基因突变频率的权重协变量.然后,将权重协变量与现有方法结合,构造了一个新的最大权重子矩阵函数作为组合优化问题的目标函数.为克服该优化问题的NP难题,采用蚁群优化算法求解.应用该方法在肺腺癌的突变数据上进行了分析与验证.结果证明,该方法不仅比现有方法找到了更多在已证实通路中的癌基因,而且其中包含多个互斥性显著的基因对,证明了方法的有效性.     

三七-白及药对作用机制的网络药理学分析

通过网络药理学的方法,研究三七-白及药对在疾病治疗过程中潜在的药理作用机制.采用TCMSP数据库筛选三七-白及药对的活性成分和作用靶点,并用Uniprot数据库校正靶点信息得到靶点基因,利用CTD数据库获得靶点基因相关的疾病类型,通过STRING数据库构建靶点蛋白相互作用网络,分析得到核心蛋白,运用DAVID数据库富集分析靶点基因参与的基因本体论(GO)生物学过程及京都基因与基因百科全书(KEGG)通路.共筛选得到17个活性成分,涉及193个作用靶点.结果表明:槲皮素、β-谷甾醇和豆甾醇的作用靶点数目最多;靶点基因与35类疾病相关,主要包括癌症、神经系统疾病、心血管疾病等;蛋白相互作用网络分析得到核心蛋白AKT1,MAPK1,c-Jun,P53,TNF等;靶点基因主要涉及药物反应,RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正调控等91条GO生物学过程,KEGG通路显著富集到癌症通路、乙型肝炎等66条通路,与前述疾病分析结果相符.     

线虫脂肪模型研究

肥胖是一种脂肪酸积累增加的慢性疾病,采用研究模式生物的方法可以有助于探明肥胖产生的致病基因或致病相关因子,进而寻找可能的药物靶点.综述了国内外对线虫脂肪模型的研究进展,分析了线虫体内脂肪酸代谢途径的关键基因和核心通路.线虫脂肪代谢调节研究工作对人类肥胖症等代谢疾病的研究具有重要的提示作用,利用线虫脂肪模型研究降脂减肥药物具有广阔的应用前景.