New directions in the chemistry of natural products: The organic chemist as a pathfinder for biochemistry and medicine

Zusammenfassung Im Rückblick und Ausblick wird anhand einiger ausgewählter Arbeiten aus dem Laboratorium des Verfassers gezeigt, wie die Ziele und Methodologie der modernen Naturstoff-Forschung sich im Laufe der letzten 20 Jahre geändert haben. Noch immer kommen die unerwartetsten Anregungen für ungewöhnliche Strukturen aus der Natur, so zum Beispiel die neuen Tier-AlkaloideHistrionicotoxin und seine Begleiter, die an einem Spiro-cyclohexyl-piperidin-Skelett, Azetylen- und Allen-Seitenketten enthalten. Mehr noch als die Struktur interessiert beimBatrachotoxin die selektive Wirkung auf den passiven Transport von Natrium-Ionen durch Membranen elektrogener Gewebe, ein Effekt, der durchTetrodotoxin reversibel aufgehoben werden kann. Heute zählt man auch die Eiweiss-Stoffe zu den wichtigen Naturprodukten. Ihre Erforschung wurde durch die Einführung selektiver Spaltungsmethoden ermöglicht und erleichtert, was am Beispiel desImmunoglobulins und desKollagens gezeigt wird. Diese Spaltungsmethoden beruhen auf der Ausnutzung benachbarter Gruppen-Effekte, die weiterhin auch als Basis zum Ausbau von Enzym-Modellen dienen. Die Beschäftigung mit der Chemie der Überträgersubstanzen der Nervenfortleitung, wie Dopamin und Noradrenalin, führte zur Auffindung von6-Hydroxydopamin, das zum ersten Mal selektiv «chemische Sympathektomie» erlaubt. In der physiologischen Inaktivierung dieser Nervenhormone spielt dieBrenzkatechin O-Methyltransferase eine grosse Rolle im Stoffwechsel, der man durch Reindarstellung und Beschreibung des Enzyms näherzukommen versucht. Im Stoffwechsel von aromatischen Substraten bedeutet die ersteIsolierung eines Arenoxyds einen wichtigen Fortschritt. Ein derart labiles Stoffwechselprodukt spielt in der langfristigen Toxikologie aromatischer Arzneimittel und in der Ätiologie von Krebs durch cancerogene Kohlenwasserstoffe eine Rolle. Zum Studium von Oxydationsmechanismen mikrosomaler oder Modell-Hydroxylierungen wird als Kriterium mehr und mehr die sogenannteNIH-Verschiebung herangezogen.

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13. Paul Karrer Lecture, presented 30 June 1971, in the Aula of the University of Zurich. German title: Neue Ziele in der Naturstoffchemie: Der organische Chemiker als Wegbereiter der Biochemie und Medizin.     

The action of sex hormones on endometrial secretion in spayed rats sensitized to oestradiol

Zusammenfassung Ligatur der distalen Enden der Uterushörner von adulten, kastrierten, mit Östradiol sensibilisierten Ratten hat eine Ansammlung der uterinen Flüssigkeit zur Folge. Die Wirkung von Östradiol, Testosteron und Progesteron auf die Eigenschaften dieser Flüssigkeit wurde untersucht. Während Östradiol in verschiedenen Dosen keinen signifikanten Effekt aufweist, zeigt Testosteron und besonders Progesteron eine ausgeprägte Wirkung. Sie reduzieren die Menge der Flüssigkeit, erniedrigen das pH und steigern die Viskosität. Diese Veränderungen könnten für die Hemmung der Fertilität durch diese Substanzen von Bedeutung sein.     

Effects of fumigants on the spiracles and the possible role of a neurohumor on the spiracular activity ofPeriplaneta americana (L.)

Zusammenfassung Es wurde die Wirkung von Nikotin und EDCT auf die spirakulare Aktivität vonPeriplaneta americana (L.) untersucht. Nikotin hat eine hemmende und EDCT eine aufregende Wirkung auf das Gehirn. Untersuchungen an intakten, dezerebrierten und dekapitierten Insekten haben gezeigt, dass das Gehirn als Zentrum der Atmungsinhibition wirkt. Versuche mit Gehirnextrakten bei dekapitierten Insekten beweisen die hemmende Rolle des Gehirns und zeigen, dass ein unbekanntes Neurohormon für die spirakulare Aktivität des Insektes von Bedeutung sein könnte.     

Presynaptic effect of the neuro-muscular transmitter

Zusammenfassung Nach transversaler Durchschneidung der Muskelfasern des isolierten Rattenzwerchfelles auf jeder Seite der Endplattenregion wurde die elektrische Aktivität im stimulierten Nervus phrenicus nach Zusatz von Prostigmin, DFP und zum Teil auch Acetylcholin studiert. Die orthodromen Nervenimpulse wurden von antidromer Aktivität im Nerv gefolgt, auch dann, wenn durch Demarkationsvorgänge das Ruhepotential des Muskels bis auf 20 mV heruntergebracht und die elektrische Aktivität im Muskel gelöscht war. Dies scheint für eine praesynaptische Wirkung des Acetylcholins zu sprechen.     

Effect of splenectomy on the growth of adenovirus 12 tumors in hamsters

Zusammenfassung Die Empfänglichkeit splenektomierter Hamster für Transplantate von Adenovirus-12-Tumorzellen wurde verglichen mit jener von scheinsplenektomierten Kontrolltieren. Splenektomie vor der Inokulation mit Tumorzellen verringerte die Tumorinzidenz oder verzögerte das Tumorwachstum. Splenektomie zum Zeitpunkt des Erscheinens der Tumoren führte immer noch in einem Drittel der Tiere zu Remissionen.     

Studies on the structure of collagen IV. A.C-terminal sequence from the pronase treated collagen

Zusammenfassung Einige proteolytische Fermente (wie Pronase, Pepsin und Trypsin) beweisen eine beschränkte Wirkung auf das Kollagenmolekül. Die Wirkung dieser Fermente wurde durch die Aminosäuresequenz, die für den Hauptteil des Kollagenmoleküls typisch ist (das heisst Gly.Pro.X), beschränkt. Dieser Typ der Sequenz wurde als C-Endsequenz im Restkollagen nach der Pronasewirkung bestimmt.

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J. Rosmus andZ. Deyl, Experientia, in press.     

Paper chromatographic study of the role of sulphur-containing amino acids in the process of induction in the chick embryo

Zusammenfassung Die Organisatorregion von Hühnchenembryonen wurde mit CAP behandelt und die Wirkung des CAP auf schwefelhaltige Aminosäuren papierchromatographisch untersucht. Die Analyse ergab, dass Glutathion stärker beeinflusst wurde als Methionin. Die Reduktion des Glutathiongehaltes könnte dem Abfall der Induktionskapazität des Hensenschen Knotens entsprechen, der durch die Behandlung mit CAP hervorgerufen wird.     

Azione riducente dei raggi X su soluzioni di bleu di metilene

Zusammenfassung Die Verfasser beweisen, daß Röntgenstrahlen eine wässerige, nicht aber eine alkoholische Methylenblaulösung reduzieren. Das spricht für die Theorie der indirekten Wirkung der ionisierenden Strahlung. Als ionische Ausbeute dieser Versuche wurde etwa 0,2 gefunden. Verschiedene Substanzen (und zwar gesättigte und ungesättigte Verbindungen) schützen in verschiedenem Ausmaß das Methylenblau vor der Wirkung des aktivierten Wassers.

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Desideriamo esprimere la nostra gratitudine alla Dott.Maria Bassi la cui collaborazione fu preziosa durante lo svolgimento di queste esperienze.     

Potentiation of fever,produced by intravenous leucocyte pyrogen,following the injection of paraffin oil in the cerebral ventricles of the unanesthetized rabbit

Zusammenfassung Potenzierung und Verlängerung der Wirkung des i.v. injizierten (Kaninchen) Leukozyten-Pyrogens konnte durch die sterile intraventrikuläre (laterale Ventrikel) Injektion von Paraffinöl ausgelöst werden, dies im Vergleich mit der Wirkung des Pyrogens bei mit Paraffinöl nicht behandelten Tieren. Diese Ergebnisse bringen eine Grundlage für ein besseres Verständnis des pyrogenen Wirkungsmechanismus von Leukozyten-Pyrogen.

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This work was supported by Medical Research Council of Canada. We thankT. Malkinson for his valuable technical assistance.     

On temperature regulation and metabolism in the swift,Micropus aapus L., during fasting

Zusammenfassung Durch vollständiges Fasten können junge und erwachsene Mauersegler in eine Art von Erstarrungszustand versetzt werden. Hierbei sinkt ihre Körpertemperatur nach 24stündigem Schlaf beinahe bis auf die Temperatur der Umgebung). So wurde zum Beispiel am 7. Fasttag bei 19°C eine Körpertemperatur von 21°C gemessen. Während des Tages wurde die Temperatur wieder annähernd normal. Der Erstarrungszustand ist bei Jungtieren am deutlichsten. Bei den erwachsenen Mauerseglern gibt es Störungen der Temperaturregulation; der Tod tritt schneller ein als bei den jungen Individuen. Die Jungtiere können bedeutend länger fasten als die ausgewachsenen Mauersegler, da sie reichlich Reservestoffe besitzen (das durchschnittliche Gewicht der Jungen ist etwa siebenmal größer als das der Erwachsenen). Überdies ist der Stoffwechsel im Erstarrungszustand verlangsamt. In der Natur dürfte diese vom Verfasser festgestellte Hungerstarre während der Zeit des schlechten Wetters eine große Bedeutung besitzen, wenn die Mauersegler — und zwar vor allem ihre Jungen — kein Futter bekommen können.     

Investigation of the circulation with fluorescent substances

Zusammenfassung Es wird eine neuartige Methode zum Studium der Blutzirkulation in derbem und weichem Gewebe beschrieben. Ein fluoreszierender Stoff wurde intravenös injiziert, das Präparat tiefgefroren, mit einem Hobel geglättet und dann photographiert.     

Effect of alloxan diabetes and insulin administration on the incidence of pituitary necrosis caused by hexadimethrine bromide in rats

Zusammenfassung Während Alloxan Diabetes die Sensitivität der Ratten für die Wirkung des Hexadimethrin-Bromid (HB) nicht steigert, bewirkt Insulinbehandlung eine starke Erhöhung der HB-Empfindlichkeit. Die Mehrzahl der mit Insulin + HB simultan behandelten Ratten starb innerhalb von 2 Tagen, und in den Adenohypophysen zeigten sich häufig Nekrosen. Da die potenzierende Wirkung des Insulins bei Ratten, deren Histamin-Depots durch Vorbehandlung mit Polymyxin und Substanz 48/80 depletiert worden waren, nicht zur Geltung kam, wird angenommen, dass beim HB-potenzierenden Effekt des Insulins auch das Histamin eine Rolle spielt.     

Chemical modifiers of passive ion permeability of the erythrocyte membrane

Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wird ein Überblick über die Probleme gegeben, die bei der Interpretation der Wirkung von Substanzen auftreten, welche die passive Ionenpermeabilität der Erythrozytenmembran beeinflussen. Dabei wird besonderes Gewicht auf Hemmstoffe der Anionenpermeabilität gelegt.1-Fluoro-2,4-Dinitrobenzol (DNBF) und 5-Methoxy-2-Nitrotropon (MNT) können mit Aminogruppen kovalente Bindungen eingehen. Beide Substanzen werden von der Erythrozytenmembran irreversibel gebunden. Sie hemmen die Permeabilität für Anionen und steigern sie für Kationen. Die Wirkung des MNT auf die Kationenpermeabilität wird allerdings nur sichtbar, wenn es zusammen mit einer nahezu hämolytischen Menge an Äthanol dem Inkubationsmedium zugesetzt wird. Die Beobachtungen stehen im Einklang mit der Hypothese, dass die Erythrozytenmembran ein Anionenaustauscher ist, in dem Aminogruppen als Träger der positiven Festladungen vorhanden sind.Schwieriger lässt sich die Hemmwirkung einer Reihe von Stoffen erklären, die nicht mit Aminogruppen reagieren können. Dinitrophenol und Benzoat hemmen den Sulfationenfluss nichtkompetitiv, ohne dabei eine Steigerung des Kaliumeffluxes herbeizuführen. Auch aliphatische Verbindungen, darunter primäre Alkohole und Amine, können die Anionenpermeabilität vermindern, wobei bereits ein deutlicher Hemmeffekt auftritt, bevor der Kaliumefflux vergrössert wird. Die einzige Gemeinsamkeit dieser chemisch sehr heterogenen Gruppe an Hemmstoffen ist der polar-apolare Charakter ihrer Moleküle, was zu einer Anreicherung dieser Stoffe an Grenzflächen zwischen Lipid und Wasser führen sollte.Die Beziehung zwischen Sulfatpermeabilität und Hemmstoffkonzentration lässt sich mit Hilfe einer einfachen, aus der Enzymkinetik bekannten Formel beschreiben. Zwischen dem gemessenen Sulfatfluss und der aufgrund der Festladungshypothese berechneten Sulfatkonzentration in der Membran besteht ein exponentieller Zusammenhang, der durch eine empirische Gleichung wiedergegeben werden kann. Mit Hilfe dieser Gleichung lässt sich der Anionenfluss auch in Gegenwart eines Hemmstoffes (Phenol) beschreiben, wobei sich nur eine der beiden empirischen Konstanten erheblich ändert.Die geschilderten Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass die Anionen bei der Penetration durch die Erythrozytenmembran mindestens zwei verschiedene, hintereinander geschaltete Permeabilitätsbarrieren überwinden müssen.     

Concerning the effect of bulbocapnine on the caudate loop

Zusammenfassung Es wurde bei der Ratte die Wirkung von Bulbocapnin auf die durch elektrische Reizung des N. caudatus ausgelösten Spindeln untersucht. Bulbocapnin bewirkt eine Senkung der Reizschwelle für das Auftreten der Caudatusspindeln und eine starke Zunahme ihrer Spannungsamplitude und Dauer. Die Wirkung wird sowohl im N. caudatus selbst, als auch im Kortex beobachtet. Diese verstärkte Erregbarkeit des N. caudatus geht der bekannten kataleptischen Wirkung von Bulbocapnin zeitlich parallel.     

Ionic mechanisms underlying the depolarization of L-glutamate on rat and human spinal neurones in tissue culture

Zusammenfassung Die Wirkung von Glutamat wurde auf das Membranpotential von Rückenmarkneuronen des Menschen und der Ratte in Gewebekultur untersucht. Entfernung der Natriumionen aus der extrazellulären Flüssigkeit führt zu einem Verschwinden der durch Glutamat erzeugten Depolarisation. Diese Befunde weisen darauf hin, dass Glutamat, welches eine vermutliche Überträgersubstanz im Rückenmarkist, die Permeabilität der Neuronenmembran für Natriumionen erhöht. Die Versuche zeigen ferner, dass die Gewebekultur ein ausgezeichnetes Modell ist zur Abklärung von ionalen Mechanismen, welche der Wirkung von Überträgersubstanzen im Zentralnervensystem zugrunde liegen.     

Aspects of mass spectrometry in organic chemistry

Zusammenfassung Massenspektrometrie ist die instrumentalanalytische Methode mit der grössten Anwendungsvielfalt im naturwissenschaftlichen Bereich. Auf dem Gebiet der organischen Chemie sind derzeit qualitative Strukturanalyse und die Analyse stabiler Isotopen die wichtigsten in einer ganzen Reihe von Applikationsmöglichkeiten. In strukturanalytischer Hinsicht handelt es sich im wesentlichen um eine chemische Reaktionsspektroskopie, die als Nebenprodukt der Ionenerzeugung anfällt. Man könnte diese Tatsache für synthetische oder präparative Zwecke ausnützen, wenn der Mengendurchsatz in einem Massenspektrometer nicht so klein wäre.Der wissenschaftlichen Forschung sind in diesem Zusammenhang Aufgaben gestellt, welche die Entwicklung optimaler Geräte zum Ziel haben, eine wirkungsvolle Bearbeitung und Auswertung der riesigen Datenmengen, die besonders in Zusammenhang mit hochauflösender Massenspektrometrie und in direkter Kombination mit Gaschromatographie anfallen, sowie ein besseres Verständnis für die Vorgänge, die der massenspektrometrischen Strukturanalyse zugrunde liegen, um sichere Voraussagen zu ermöglichen.In jüngster Zeit zeichnet sich eine Entwicklung ab, die sich das Massenspektrometer als vielversprechendes Instrument der chemischen Grundlagenforschung zunutze macht. Die Untersuchung des Zerfalls metastabiler Ionen scheint eine wirkungsvolle Methode zu werden, um Informationen über die Kinetik und Thermodynamik monomolekularer Abbaureaktionen zu erarbeiten.     

Cerebral vascular action of bradykinin in the dog

Zusammenfassung Die Wirkung von natürlichem und synthetischem Bradykinin auf den cerebralen Kreislauf wurde beim Hund in Chloralosenarkose durch die Registrierung des intracraniellen Venendruckes und Blutausflusses und des Nasenhöhlenplethysmogrammes untersucht. Bradykinin erzeugt in Dosen von 0.5–3 µg/kg i.v. eine deutliche Erweiterung der Hirngefässe, analog der durch eine gleiche oder etwas niedrigere Menge von Histamin hervorgerufenen. Im Gegensatz zum Histamin übt Bradykinin in dieser Dosierung keine erweiternde Wirkung auf die Nasenhöhlengefässe aus. Die durch Bradykinin erzeugte Zunahme der Gehirndurchblutung wird durch Neoantergan oder Atropin nicht gehemmt.     

Effects of dopamine and ACTH on steroid sensitive single neurones in the basal hypothalamus

Zusammenfassung Mit Hilfe der Mikroelektrophorese wurde die Wirkung von Dexamethasonphosphat, Dopamin und ACTH lokal an Einzelneuronen des Hypothalamus der Ratte geprüft. Dexamethason-phosphat (ein synthetisches Corticosteroid) hemmte mehrheitlich die Aktivität der steroidempfindlichen Zellen im Hypothalamus, einige wenige dieser Zellen wurden aktiviert. Dopamin hemmte die Aktivität dieser steroidempfindlichen Neuronen sehr stark. ACTH dagegen aktivierte diese Zellen. Diese Resultate werden in Zusammenhang mit einem negativen und einem positiven «Feedback»-Mechanismus, der die ACTH-Bildung steuert, diskutiert.     

Significance of cyclic AMP in the regulation of exocrine pancreas secretion

Zusammenfassung Nachweis, dass die Zufuhr von dibutyryl-zyklischem AMP (DcAMP) in vitro die Enzymproduktion erhöht und zwar mit nur geringer Gewichtsveränderung des Kaninchenpankreas. Die Enzymproduktion wird ebenso durch Theophyllin vermehrt und es wird vermutet, das DcAMP der Vermittler der pankreozymen Wirkung im Kaninchen ist.     

The influence of perathiepine and chlorpromazine on some enzyme reactions in rat brain preparations

Zusammenfassung Die Wirkung des Thymolepticums Prothiaden [10-(4-Methylpiperazino)-10, 11-dihydrobenzo(b, f)thiepin] auf die Oxydation des Pyruvats, Oxoglutarats und Succinats sowie auf die Aktivität der Hexokinase, Glucoso-6-phosphatase und Mg⁺⁺-aktivierten, DNP-aktivierten und Mg⁺⁺Na⁺-aktivierten, K⁺-stimulierten Adenosintriphosphatase (NaKA) wurde untersucht und mit der Wirkung von Chlorpromazin verglichen. Im allgemeinen weisen beide Substanzen ähnliche Eigenschaften auf, welche in einer relativen Unwirksamkeit gegenüber glykolytischen Enzymen, Hemmung der Pyruvatoxydation und starker NaKA-Hemmung bestehen.