朊病毒疾病将如何发展?

疯牛病是传染性海绵状脑病(朊病毒病)的一种,1985年在英国暴发的疯牛病引起了全世界的关注.发生疯牛病的分子机制是疯牛病病毒诱导细胞型朊蛋白的构象发生变化,从富含?-螺旋的细胞型朊蛋白转变为富含?-折叠的疯牛病病毒,导致这种构象变化的原因目前仍然未知.这类传染性的神经退行疾病目前仍然没有有效的治疗方法.虽然禁止肉骨粉作为动物饲料明显地抑制了疯牛病的进一步流行,但是羊瘙痒病、水貂传染性脑炎和鹿慢性消耗性疾病等朊病毒疾病的流行病学表明朊病毒已经并将持续存在于自然界,而和人类健康息息相关.除朊病毒病外,多种神经退行疾病如阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等致病的原因都是由蛋白质异构引起的,因此阐明朊病毒疾病的致病机制对于其他神经退行疾病的研究有重要的借鉴意义.本文回顾了几大类传染型朊病毒疾病的发生历史和现状,依据朊病毒的发生及传播特性指出朊病毒疾病不可能被根除并存在暴发的潜在可能.     

双面朊病毒

<正>库鲁病、疯牛病,甚至可能包括阿尔茨海默病……为何名为朊病毒的蛋白质能催生这些疾病？朊病毒究竟是敌是友？20世纪50年代,两名医生在偏远的新几内亚高地上研究库鲁病（一种当地流行的怪异神经疾病）的病因。在对死于库鲁病的患者进行尸检后,他们发现：患者大脑部分神经元缺失,并存在大量微孔。这一发现引起一名兽医的注意,他注意到库鲁病和羊瘙痒症之间的相似之处,并建议将库鲁病患者的大脑提取物接种到动物体内,以验证这两种疾病之间的关联。     

寨卡病毒非结构蛋白NS5的结构与功能研究进展

寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是黄病毒科黄病毒属重要成员,因其能引起小头症、格林-巴利综合征等严重神经疾病引起了全球的关注. NS5蛋白是其基因组编码的最大非结构蛋白,主要包括N端的甲基转移酶MTase(methyltransferase)结构域和C端的RNA依赖的RNA聚合酶RdRp(RNA-dependent RNA polymerase)结构域. NS5蛋白是一个多功能蛋白,不仅负责病毒基因组的复制和加帽过程,而且参与调控宿主的多种天然免疫反应.鉴于其具备重要的生物学功能, NS5蛋白被广泛认为是抗病毒药物设计的重要靶标.近年来,寨卡病毒NS5蛋白的高分辨率结构被成功解析,其生物学功能的研究也取得了重要突破,本文就相关领域的最新进展作一简要综述.     

代谢调控的新发现

能量代谢一直是最为热门的研究领域之一. 对乙酰化调控代谢的机理的研究发现, 代谢酶类赖氨酸残基的乙酰化修饰与很早就发现的转录调控、反馈抑制、变构调节及磷酸化修饰一样, 是一种广泛存在于原核和真核生物体内的保守代谢调控机制, 即乙酰化修饰不仅可以抑制/激活代谢酶的催化活力、影响蛋白的稳定性, 还可能协调代谢途径中各个代谢酶类的活性, 并在协调不同通路的代谢流分布中发挥更为广泛的生理功能, 进而在细胞整体水平上调控代谢. 最近还发现一些中间代谢物在细胞信号中起重要作用, 不平衡地积累2-羟基戊二酸或减少α-酮戊二酸会对加双氧酶蛋白家族产生重要的影响, 改变包括HIF途径在内的肿瘤相关信号通路, 并可能引起组蛋白甲基化修饰的改变. 由于代谢与人类疾病紧密相关, 这些新的发现在科学界引起了人们广泛的兴趣.     

纳粹德国核计划的失败

一、核裂变的军事价值促进了德国核研究的恢复铀裂变的发现打开了原子核大门,引起了各国物理学家的极大关注,有关核裂变的实验不断地在各个实验室重复着.1939年4月22日,法国的约里奥-居里小组在一篇文章中宣称,他们在实验中观察到1个裂变的铀原子平均能产生3.5个中子.如果能创造一定的条件使这些新产生的中子成为引起新的裂变的炮弹,则铀在这种循环中放出的能量将比一般化学反应放出的能量大100万倍以上.它使得属于基础科学研究的新发现有了实际应用的可能.1939年,德国已处于战争前夕.一些物理学家希     

基于pathway谱对药物重定位的探讨

新药开发一直面临着高投入低产出的困境.药物重定位(drug repositioning)是解决这一问题的有效方法,因而成为现今药物研究的热点之一.目前流行的方法主要是基于药物小分子的相似性或关联性(化学结构、副作用、表达谱和小分子-蛋白作用关系等),预测药物的新功能.由于仅仅依赖药物-药物之间的关系,这些新功能限制在现有药物的功能空间之内.本研究中提出一种以疾病为导向,基于pathway谱的药物-疾病关联性评估方法来预测药物的新功能.考虑到药物在临床应用中除了作用于预先设定的主要治疗靶点以外,还能作用于其他一些额外的靶点,而这往往是产生副作用或是新的治疗功能的原因.该方法充分利用药物的已有靶点信息,认为药物通过作用于多条疾病相关蛋白影响的pathway,达到调节疾病的病理过程的目的.以2010年全球最热销的8个药做测试,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的主治功能排在前10的位置,超过60%的预测功能可以得到文献的直接支持.它可以作为以往方法的有效补充,为药物的重定位以及毒副作用评估提供一种新的视角.     

认识和应对手足口病

从3月27日安徽阜阳一名患者死亡到4月23日确诊为手足口病,这个过去中国公众并不太熟悉的疾病已引起了广泛注意. 手足口病是什么样的病? 手足口病是一种世界性的疾病,最早于1957年出现在新两兰.1958年分离出引起手足口病的柯萨奇病毒,由于可以引起患者的发热和手、足、口腔等部位的皮疹、溃疡,凶而于1959年正式命名"手足口病".     

再生丝素蛋白在水溶液中构象转变的Cu(Ⅱ)离子效应

蚕丝由于其出色的材料性能, 引起人们对蚕丝基础及应用研究的广泛关注, 其中丝蛋白与金属离子的相互作用一直是人们研究的热点. 利用远紫外圆二色谱(circular dichroism, CD)方法研究了水溶液中金属离子Cu(Ⅱ)对蚕丝素蛋白构象的影响. 结果表明, 一定量Cu(Ⅱ)离子的引入有利于丝素蛋白分子链从无规卷曲向b-折叠构象的转变, 然而Cu(Ⅱ)离子的进一步增加反而会抑制β-折叠构象的形成. 同时研究结果还表明, Cu(Ⅱ)离子对丝素蛋白构象的影响遵循“成核依赖性”机理. 这一机理与存在于中枢神经系统中的朊蛋白在Cu(Ⅱ)离子诱导下的病变过程非常类似. 因此, 深入研究金属离子对丝素蛋白构象的影响不仅可以使我们对蚕吐丝过程能有更进一步的认识, 而且还可以将易于获得的稳定丝素蛋白作为模型蛋白, 为中枢神经系统疾病的研究提供帮助.     

帕金森氏症可能是肠道微生物惹的祸

<正>帕金森氏症是一种常见于中老年人的神经退行性疾病,常常被认为是一种大脑疾病。美国科学家根据最新的动物研究发现,这种疾病还可能与肠道中的微生物变化有关。美国加州理工学院的研究人员培育出了两组过多生成阿尔法-突触核蛋白的实验鼠,这种蛋白被认为是帕金森氏症的"罪魁祸首"之一。两组实验鼠的唯一区别是一组拥有完整的肠道菌群,另一组则是     

斯蒂芬·罗森伯格——继承性免疫疗法的先驱

《研究与开发》杂志1990年度科学家的桂冠授予了一名癌症研究前沿的科学家。美国每年死于癌症的人近50万。马里兰贝塞斯达美国国立癌症研究所的外科主任斯蒂芬·A·罗森伯格(Steven.A.Rosenberg)把他在手术室的技能与富有想象力、创造性以及偶尔引起争论的研究结合在了一起。罗森伯格曾是一种新疗法——继承性免疫疗法,亦称细胞转移疗法的先驱。从这种疗法的含意看,它包括从患者体内的免疫系统中取出细胞,改良它们使之更有效地对付患者的特定病症,而后把它们重新注入患者的免疫系统,攻击引起疾病的那部分细胞。     

毒朊：感染的一种新的生物学原理——1997年度诺贝尔生理／医学奖评析

1997年度的诺贝尔生理/医学奖,已由瑞典卡罗林医学研究院向全世界宣布,授予美国生物学家斯坦利·普鲁辛纳(S.B.Prusiner)教授,以表彰他在退行性脑病的蛋白颗粒(毒朊)研究方面的贡献.普鲁辛纳开创性地发现了一种全新的致病因子类型,并阐明了其作用模型的原理.他发现克罗伊茨费尔特-雅各布病和羊瘙痒病均可通过一种感染因子传染,但感染因子中没有找到像细菌、病毒等其他类型病原体具有的遗传物质(DNA或RNA),随后提出了单一蛋白质可能是感染因子,并将这一蛋白质命名为毒朊(prion),意为蛋白源性感染颗粒.为了解释包括人在内的所有哺乳动物正常细胞都存在其编码基因,研究者假设毒朊存在有两种构型,空间变构是其致病的机制.分析总结人类家族性疾病,认为致病性毒朊可以通过常染色体显性遗传,且具有感染性特征.蛋白质变构致病假说的提出并不断得到实验的验证,使经典认为相对独立的遗传性和传染性得到了有机的统一.这一开拓性工作使人们首次意识到除了细菌、病毒、真菌和寄生虫外,变异蛋白质亦可传播疾病;同时为现代医学了解和掌握与痴呆有关的其他疾病(例如阿尔茨海默氏病)的生物学机制提供了基础,并为今后的药物开发和新的治疗方法的研究奠定了基石.本文将介绍蛋白质致病因子—毒朊的发现研究过程.值得提到的是     

浅谈灌砂法在公路路基压实度检测中的应用

科学家们指出,人体每天都有成千上万的细微损伤是在不知不觉中自愈的。神奇的自愈现象,早就引起了人们的注意。我们体内有药铺德国健康杂志《生机》曾刊登过这样一篇文章,研究发现,人体自身有能力治愈60%～70%的不适和疾病。奥秘在于,当     

JWA蛋白在细胞内与α-微管蛋白的共定位

探讨了JWA在细胞内的分布特征, 特别是在有丝分裂过程中的动态变化及与α-微管蛋白的关系. 用免疫共沉淀方法研究JWA与α-微管蛋白的相关性; 用基因转染技术研究JWA蛋白高表达后JWA蛋白和α-微管蛋白的相互关系; 用荧光显微镜技术研究低温处理、药物阻滞细胞周期、JWA反义寡核苷酸处理的PC12细胞JWA蛋白和α-微管蛋白的相互作用; 分别用流式细胞仪分析和激光共聚焦技术检测PC12细胞的各细胞周期蛋白在细胞内的分布. JWA作为一种新的微管相关蛋白, 在微管动力学变化过程和细胞周期不同阶段与α-微管蛋白分布平行, 可能对微管具有稳定作用.     

基于通路关联网络研究丹酚酸B治疗心血管疾病的机理

研究候选药物治疗疾病的作用机制是药物研发过程中的一个重要步骤.目前,运用系统生物学方法对蛋白、药物和疾病相互关联网络的分析加深了对药物治疗疾病机理的理解.然而,针对这些关联网络的分析大都是从基因/蛋白的角度直接关联到疾病层面.考虑到蛋白通常通过参与生理通路实现其自身的生物功能,所以本研究提出了以生物通路关联网络的分析方法,以生物通路为研究视角来研究药物治疗疾病的机理.许多研究表明,丹参主要活性成分丹酚酸B对心血管疾病有良好的疗效.本文在运用药物-蛋白关联网络分析方法的基础上,尝试结合生物通路关联网络去分析丹酚酸B治疗心血管疾病的机理.利用分子对接方法计算得到丹酚酸B的作用靶点,同时通过文献挖掘收集实验验证的丹酚酸B治疗心血管疾病的调控蛋白及目前治疗心血管疾病的西药及靶点数据.利用药物-蛋白关联网络分析发现,丹酚酸B能够通过作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统中血管紧张素转化酶和肾素,从而舒张血管,最终调节心血管疾病.通过生物通路关联网络分析发现,丹酚酸B可能通过作用凋亡生理过程、免疫/炎症生理过程、离子迁移生理过程和基础代谢生理过程来调节心血管疾病,并且倾向于调节免疫生理过程.因此,基于通路关联网络的分析方法能够为分析药物的治病机理提供新的视角.     

3种致遗传病PITX2突变体功能的比较研究

角膜环状皮样瘤(RDC)、虹膜发育不全(IH)和Axenfeld-Rieger综合征(ARS)都是常染色体显性遗传病, 都可以由于一个转录因子PITX2的突变引起. 在3种疾病中, RDC的症状最轻, IH其次, ARS最重.将分别引起RDC, IH和ARS的错义突变R62H, R84W和T68P定点地引入PITX2野生型cDNA序列中进行分子功能的比较研究. 结果证明, 3种突变体蛋白都可以在真核细胞中稳定表达, 并且都定位在细胞核中. EMSA和转录激活研究显示, 3种突变体功能保留情况不同, R62H在三者中保留了最多的活性, R84W也保留了小部分功能, 而T68P则完全丧失了DNA结合和转录激活能力. 这一结果证实了前人提出的假设, 即PITX2突变体残留活性的多少决定了疾病表型的严重程度.     

A型肝炎疫苗可望获得成功

美国默克治疗研究所的菲列普·普罗伏斯特和莫里斯·希尔曼,在征服病毒性肝炎方面迈出了重大的一步。他们第一次成功地使A型肝炎病毒在动物细胞内生长。这一成就是达到下述两个目标的重大里程碑能可靠而便宜地测试肝炎;能制造一种活的病毒疫苗。微生物学家们经鉴定认为,肝炎有三种,其中两种是由已知病毒引起的,一种是A型肝炎,另一种是B型肝炎。A型肝炎是传染性的,广泛流行于全世界。     

G四链体互作蛋白及其研究方法进展

G四链体是一种非经典的核酸二级结构,并且已经被证实大量存在于多种生物基因组及转录组中的关键调节位点.由于其特殊的四链结构, G四链体能够与多种功能的蛋白发生相互作用,从而参与生物体多种生理及病理过程的调控.因此, G四链体互作蛋白的结构及功能研究将有利于进一步揭示G四链体的生命活动调节机制,促进开发G四链体及其互作蛋白作为疾病治疗靶点的新型治疗方法.近年来,得益于核酸-蛋白互作研究方法的进步及G四链体互作蛋白研究新技术的开发,科学家已经发现了多种功能各异的G四链体互作蛋白.本文简要介绍了已知G四链体互作蛋白的种类和功能,综合评述近年来G四链体互作蛋白研究方法的发展,并对未来的发展方向进行展望.     

免疫系统综合症的又一新发现

去年,在国际艾滋病讨论会上,医生们报导他们发现了几个患有令人迷惑的类似艾滋病的疾病,但未从这些病人身上发现感染艾滋病的HIV病毒。这些报导引起人们的忧虑:即一种来路不明的病毒可以引起一种新的免疫系统疾病。这种疾病的特征是人体CD_4-阳性T淋巴细胞减少,该细胞是抗感染的白细胞,它也是HIV病毒的靶细胞。     

绿豆胰蛋白酶抑制剂Fe-S络合物的穆斯堡尔谱研究

Mortenson等人在1962年命名了铁硫蛋白为铁氧还蛋白。近年来,这些蛋白质引起了广泛的注意,因为这些蛋白质参予了生命过程中所有的氧化还原反应。是一种人们正在努力探索,但还未完全搞清楚的电子传递体。我们采用合成的方法,模拟自然界的植物型铁氧还蛋白(2Fe-2S)。所用的配体是绿豆胰蛋白酶抑制剂。它是一种从绿豆中分离纯化、对热和酸稳定的小分子量酸性蛋白质的结晶,分子量约为8900,由73个氨基酸组成,含有7对S—S键。     

一种新的微管相关蛋白JWA对细胞内氨基酸平衡有重要调节作用

探讨了JWA蛋白在细胞内的确切定位、与微管蛋白的相互关系及对细胞内氨基酸平衡的调节作用. 应用4~37℃(微管解聚-聚合)交替作用法提取纯化大鼠脑组织中微管及其相关蛋白; 用免疫共沉淀法研究JWA蛋白与微管蛋白的相互作用; 应用基因转染和免疫荧光等实验方法研究低温(4℃)、秋水仙素(1 × 10^-5, 5 × 10^-5 mol/L)等处理的HBE细胞/ NIH3T3细胞中JWA和微管的动态变化及相互关系. 应用反义寡核苷酸技术结合氨基酸分析技术探讨JWA蛋白对PC12细胞内氨基酸平衡的调节作用. 结果表明, JWA蛋白是一种新的微管相关蛋白, 与微管蛋白分布基本平行, 在绝大多数情况下伴随微管动力学改变(聚合或解聚)而同步发生变化, 并且可能参与了细胞有丝分裂的过程. JWA蛋白是细胞内氨基酸总量的一种重要负性调节蛋白, 并选择性地调节细胞内谷氨酸和牛磺酸含量.