Suppression of the immunological reaction by methylhydrazines,a new class of antitumour agents

Zusammenfassung 1-Methyl-2-p-(isopropylcarbamoyl)-benzyl-hydrazin-hydrochlorid (I), ein Cytostaticum, hemmt die Immunreaktion gegen heterologe Tumortransplantate. Diese Reaktion wird nur beeinträchtigt, wenn das Methylhydrazin-Derivat vor der Implantation gegeben wird. Die erwähnte Verbindung gehört einer Gruppe von neuen Cytostatica an, die unter anderem auch die Lymphopoese beeinflussen. Die Zusammenhänge zwischen der Wachstumshemmung gewisser mesenchymaler Gewebe (Lymphocyten, Plasmazellen etc.), der Beeinträchtigung der Antikörperproduktion bzw. der Unterdrückung der Immunreaktionen gegenüber fremden Geweben, werden diskutiert.     

Methylhydrazine derivatives,a new class of cytotoxic agents

Zusammenfassung Ausgehend von der Beobachtung, dass 1-Methyl-2-benzyl-hydrazin tumorhemmend wirkt, wurden durch systematische Variationen die für diese Wirkung essentiellen Strukturmerkmale festgelegt. Aus einer grösseren Anzahl von Verbindungen wurden 1-Methyl-2-p-(isopropylcarbamoyl)benzyl-hydrazin-hydrochlorid und 1-Methyl-2-p-allophanoylbenzyl-hydrazin-hydrobromid für ausgedehnte experimentelle und klinische Versuche ausgewählt.     

Changes in red cells metabolism in presence of incomplete antibodies

Zusammenfassung Die unvollständigen Antikörper verursachen eine Hemmung der Erythrozytenglykolyse. Dieser Effekt ist völlig unabhängig von der Eigenschaft der sensibilisierten Erythrozyten, nach Zusatz von Rinderalbumin zu agglutinieren. Die Glykolyse wird durch Agglutinine (vollständige Antikörper) nicht gehemmt. Die Bedeutung dieser Befunde für die Pathogenese der Hämolyse wird kurz diskutiert.     

The effect ofo,p-DDD in the chicken

Zusammenfassung Die Ausbrütbarkeit von Hühnereiern wird durch die Injektion vono,p-DDD signifikant reduziert. Durch die Behandlung mito,p-DDD wird die Nebennierenrindenfunktion der ausgeschlüpften Küken nicht beeinflusst. Verabreicht man 3 Wochen alten Küken 30 mgo,p-DDD, dann wird die Ansprechbarkeit der Nebennierenrinde auf ACTH signifikant verändert. Eine Vorbehandlung der Küken mit 10 mgo,p-DDD reduziert die Bildung der Antikörper im Serum gegenüber Rinderserumalbumin.     

Catalysis and inhibition of the oxidative degradation of deoxyribonucleic acid by catalase showing maximum catalytic effect in pico-molar concentrations

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass eine 2·10^–12 molare Katalase-Lösung den durch Luftsauerstoff sowie durch ein Wasserstoffperoxid-lieferndes Cytostaticum bewirkten — nicht aber den durch zugesetztes Wasserstoff-peroxid verursachten — Abbau von Desoxyribonucleinsäure (DNS) wesentlich verstärkt. Mitsteigender Katalase-Konzentration wird dieser Effekt immer kleiner und verschwindet schliesslich. Im Falle des Cytostaticums wird der DNS-Abbau durch Katalase-Konzentrationen über 10^–11 M/1 inhibitiert. Dieser Übergang von Katalyse zu Inhibition wird auf die Fähigkeit der Katalase zu peroxydatischer bzw. häminkatalytischer Wirkung einerseits und zu katalatischer Wirkung andererseits zurückgeführt, wobei mit steigender Katalase-Konzentration eine Verschiebung zugunsten der katalatischen Reaktion erfolgt.     

The filling mechanism of the swimbladder

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass die Erzeugung der hohen Gasdrucke, welche in der Schwimmblase von Tiefseefischen beobachtet werden, durchVervielfachung bekannter Konzentrier-Einzeleffekte in der durch das rete mirabile gegebenen Haarnadelgegenstromvorrichtung möglich ist.Der Konzentrier-Einzeleffekt — eine kleine Erhöhung der Gaskonzentration in den afferenten relativ zu benachbarten efferenten Kapillarelementen — dürfte bei allen Gasen durch eine geringe Erhöhung der Elektrolytkonzentration (Aussalzwirkung) zustande kommen.Im Falle von Sauerstoff überlagern sich der Aussalzwirkung bei Zusatz von Milchsäure die durch pH-Verschiebung bedingten Bohr- und Rooteffekte, wobei die Substanzen dem Blut am Scheitel des rete durch die dort befindliche Drüse zugefügt werden.Auf Grund der vorliegenden Berechnungen, die sich auf die beim Aal gegebenen Verhältnisse stützen, würde eine relative Erhöhung des Salzgehaltes um 0,02M/I im Falle von Stickstoff einen Einzeleffekt erzeugen, aus welchem infolge der durch das rete bewirkten Vervielfachung ein Partialdruck von etwa 25 Atm N₂ aufgebaut werden könnte.Eine relative Erhöhung des Milchsäuregehaltes in den efferenten Kapillaren um 45 mg% (beim Aalin vivo experimentell bestätigt) müsste für Sauerstoff einen Einzeleffekt hervorbringen, der bis zu Enddrucken von 3000 Atm multipliziert werden kann. Die genaue Analyse lässt in diesem Fall erkennen, dass bei niedrigen Partialdrücken der Bohr- und Rooteffekt, und nach Erreichung hoher O₂-Drücke, der Aussalzeffekt den im Gegenstrom vervielfachten Einzeleffekt bildet.Es wird ein Modellversuch beschrieben, bei welchem die Anreicherung eines Gases durch Vervielfachung des Aussalzeffektes in einer Gegenstromvorrichtung tatsächlich durchgeführt wurde.Es wird weiter darauf hingewiesen, dass der Vorgang im Gesamteffekt einenaktiven Transport darstellt und es wird die Herkunft der für einen solchen Vorgang benötigten freien Energie durch eine thermodynamische Betrachtung aufgezeigt.Im übrigen wurde versucht, die allgemeinen Prinzipien der Gegenstrom-Multiplikation verständlich zu machen, und bestehende Theorien über die Gaskonzentrierung in der Schwimmblase wurden im Lichte dieser Erkenntnisse einer sachlichen Diskussion und Kritik unterworfen.     

The influence of chelating agents on the prooxidative effect of a hydrogen peroxide producing methylhydrazine compound

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass die Chelatbildner für Eisen, Desferrioxamin B und Äthylendiamintetraacetat (EDTA), den Abbau von Desoxyribonucleinsäure (DNS) durch Wasserstoffperoxid stark hemmen. Dagegen wird der durch eine Wasserstoffperoxid liefernde Methylhydrazinverbindung bewirkte DNS-Abbau vom ersteren Chelatbildner viel weniger gehemmt und vom letzteren sogar verstärkt. Diese Unterschiede zwischen dem Effekt des Wasserstoffperoxids und dem des Wasserstoffperoxid-Bildners können auf das Reduktionsvermögen der Wasserstoffperoxid liefernden Verbindung zurückgeführt werden.     

The degradation of deoxyribonucleic acid byl-cysteine and the promoting effect of metal chelating agents and of catalase

Zusammenfassung l-Cystein bewirkt in wässriger Lösung unter aeroben Bedingungen einen Abbau von Desoxyribonucleinsäure (DNS), während Cysteamin in derselben Versuchsanordnung diese Wirkung nicht ausübt. Durch Katalase sowie durch die Chelatbildner Desferrioxamin B und E.D.T.A. wird der abbauende Effekt von Cystein gegenüber DNS wesentlich verstärkt. Es liegen somit gerade die umgekehrten Verhältnisse vor wie beim DNS-Abbau durch Wasserstoffperoxyd, welcher durch die erwähnten Chelatbildner und durch Katalase stark abgeschwächt oder sogar unterbunden wird.     

A transformation of solutions of diffusion equations valid for certain initial and boundary conditions

Zusammenfassung Eine grosse Anzahl von Auflösungen für mathematische Gleichungen, die sich mit der Diffusion einer Substanz von einem Raum (Raum1), in dem sie ursprünglich in einheitlicher Konzentration vorhanden sind, in einen anderen Raum (Raum2) befassen, sind allgemein zugänglich. Es wird eine Methode beschrieben, die Auflösungen dieser Art in solche umwandelt, die sich unter der Bedingung verwenden lassen, dass die diffundierende Substanz ursprünglich abwesend ist, später jedoch mit konstanter Geschwindigkeit (in Raum1) produziert wird. Eine solche Methode der Umwandlung ist für eine Anzahl von Grenzschichtbedingungen (boundary conditions) anwendbar.     

The biosynthesis of penicillin

Zusammenfassung Auf der Grundlage einschlägiger Veröffentlichungen wird ein Mechanismus für die Biosynthese des Benzylpenicillins angegeben, welcher dessen unmittelbare Vorstufen und ihren Aufbau sowie die zur Bildung des Benzylpenicillins führende Reaktionsfolge festlegt. Danach erscheinen als unmittelbare Vorstufenl-Cystein, Dimethylbrenztraubensäure oder Dihydroxyisovaleriansäure, Ammoniak oder die Aminogruppe von Aminosäuren und Phenylessigsäure. Die Vereinigung dieser Vorstufen zu Benzylpenicillin vollzieht sich unter Bildung dreier Peptidbindungen und eines mit Dehydrierung verknüpften Ringschlusses. Für den Aufbau desl-Cysteins wird ein Reaktionsschema vorgeschlagen, welches der bei der Biosynthese beobachteten Aufnahme von Ameisensäure, Glycin, Serin, Methionin und Schwefelsäure in das Penicillinmolekül Rechnung trägt. Die Entstehung von Dimethylbrenztraubensäure oder Dihydroxyisovaleriansäure wird auf eine Azyloinkondensation von Brenztraubensäure mit Azetaldehyd und nachträgliche Umlagerung des Reaktionsproduktes zurückgeführt. Die Tatsache, dass die festgestellten Vorstufen allgemein verbreitete Stoffwechselprodukte sind, gibt eine wahrscheinliche Erklärung für die Bildung von Penicillin durch verschiedene Spezies vonPenicillium, Aspergillus und anderen Pilzen. Die noch nicht völlig geklärten biochemischen Unterschiede zwischen Stämmen mit hoher und niedriger Penicillinproduktion lassen sich vielleicht darauf zurückführen, dass bei ersteren grössere Mengen der unmittelbaren Penicillinvorstufen oder ihrer Vorläufer zur Verfügung stehen, welche bei letzteren zur Förderung des Wachstums und der Fortpflanzung der Pilze dienen.     

New directions in the chemistry of natural products: The organic chemist as a pathfinder for biochemistry and medicine

Zusammenfassung Im Rückblick und Ausblick wird anhand einiger ausgewählter Arbeiten aus dem Laboratorium des Verfassers gezeigt, wie die Ziele und Methodologie der modernen Naturstoff-Forschung sich im Laufe der letzten 20 Jahre geändert haben. Noch immer kommen die unerwartetsten Anregungen für ungewöhnliche Strukturen aus der Natur, so zum Beispiel die neuen Tier-AlkaloideHistrionicotoxin und seine Begleiter, die an einem Spiro-cyclohexyl-piperidin-Skelett, Azetylen- und Allen-Seitenketten enthalten. Mehr noch als die Struktur interessiert beimBatrachotoxin die selektive Wirkung auf den passiven Transport von Natrium-Ionen durch Membranen elektrogener Gewebe, ein Effekt, der durchTetrodotoxin reversibel aufgehoben werden kann. Heute zählt man auch die Eiweiss-Stoffe zu den wichtigen Naturprodukten. Ihre Erforschung wurde durch die Einführung selektiver Spaltungsmethoden ermöglicht und erleichtert, was am Beispiel desImmunoglobulins und desKollagens gezeigt wird. Diese Spaltungsmethoden beruhen auf der Ausnutzung benachbarter Gruppen-Effekte, die weiterhin auch als Basis zum Ausbau von Enzym-Modellen dienen. Die Beschäftigung mit der Chemie der Überträgersubstanzen der Nervenfortleitung, wie Dopamin und Noradrenalin, führte zur Auffindung von6-Hydroxydopamin, das zum ersten Mal selektiv «chemische Sympathektomie» erlaubt. In der physiologischen Inaktivierung dieser Nervenhormone spielt dieBrenzkatechin O-Methyltransferase eine grosse Rolle im Stoffwechsel, der man durch Reindarstellung und Beschreibung des Enzyms näherzukommen versucht. Im Stoffwechsel von aromatischen Substraten bedeutet die ersteIsolierung eines Arenoxyds einen wichtigen Fortschritt. Ein derart labiles Stoffwechselprodukt spielt in der langfristigen Toxikologie aromatischer Arzneimittel und in der Ätiologie von Krebs durch cancerogene Kohlenwasserstoffe eine Rolle. Zum Studium von Oxydationsmechanismen mikrosomaler oder Modell-Hydroxylierungen wird als Kriterium mehr und mehr die sogenannteNIH-Verschiebung herangezogen.

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13. Paul Karrer Lecture, presented 30 June 1971, in the Aula of the University of Zurich. German title: Neue Ziele in der Naturstoffchemie: Der organische Chemiker als Wegbereiter der Biochemie und Medizin.     

Synergism between ionizing radiation and a cytotoxic methylhydrazine derivative: Effect on DNA-degradation

Zusammenfassung Die kombinierte Einwirkung von ionisierender Strahlung und N-Isopropyl-p-(2-methyl-hydrazinomethyl)benzamid hydrochlorid (Natulan®) führt zu einem wesentlich stärkeren Abbau von Desoxyribonucleinsäure (DNS) als auf Grund der linearen Superposition zu erwarten wäre. Der Synergismus ist am ausgeprägtesten, wenn der Zusatz von Natulan unmittelbar nach der Bestrahlung erfolgt. Dieser Effekt kann als Folge der Bildung instabiler Peroxide während der Bestrahlung erklärt werden. Bekanntlich zerfallen die bei der Bestrahlung entstandenen organischen Peroxide zum grössten Teil innerhalb der ersten zwei bis drei Stunden nach der Bestrahlung unter Bildung freier Radikale. Diese können als Startradikale bei der Autoxydation von Natulan wirken und daher den Abbau von DNS beschleunigen.     

Reactivity of cat skeletal muscle vessels to noradrenaline during induced respiratory alkalosis

Zusammenfassung Die respiratorische Alkalose steigert den Effekt des Noradrenalins auf Skelettmuskelgefässe. Eine durchschnittliche Steigerung des pH von 0.2 Einheiten wird benötigt, um eine merkliche Änderung herbeizuführen. Die vorliegenden Resultate lassen vermuten, dass die Steigerung in erster Linie auf die pH-Veränderung zurückzuführen ist und nicht auf die gleichzeitige Senkung der CO₂-Spannung.     

The mechanism of action of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase

Zusammenfassung Zur Erforschung des Wirkungsmechanismus einer komplexen Enzymreaktion vom Typus der GAPD können die mit der Wirkung dieses Enzyms verknüpften hypokatalytischen Vorgänge gewisse Anhaltspunkte geben. Als hypokatalytische Vorgänge werden die Reaktionen bezeichnet, die durch einen Teil des natürlichen aktiven Enzyms GAPD auf unspezifische Substrate ausgeübt werden. Auf Grund der Analyse einer solchen Reaktion, d. h. der Hydrolyse desp-NPA durch GAPD, wird die natürliche Funktion des Enzyms diskutiert.Während der Hydrolyse desp-NPA wird die-Aminogruppe eines Lysinrestes der GAPD spezifisch acetyliert, die möglicherweise einen Teil des Bindungsortes der GAPD bildet.Auf Grund unserer Experimente und mit Hinblick auf frühere Publikationen anderer Forscher wird ein mögliches Modell des aktiven Bereichs der GAPD vorgeschlagen.     

The effect of monoamine oxidase inhibitors on conjugation

Zusammenfassung Die Wirkung von Monoamino-Oxidase-Blockern in Verbindungen ist in vitro veränderlich und hängt vom benutzten Substrat und Gewebe ab. Im allgemeinen wird dieo-Aminophenol-Verbindung blockiert, während die Bilirubinverbindung verhindert oder auch angeregt werden kann. Die verschiedenen Wirkungen können von Variationen von der Verfügbarkeit des Substrats für die Enzyme abhängen. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass die Monoamino-Oxidase-Blocker-Gelbsucht aus der Blockierung der Glucuronyl-Transferase allein zu erklären ist.     

Enzymatic phosphorylation of proteins of rat liver chromatin by (γ-32P) ATP in vitro

Zusammenfassung Isoliertes Rattenleberchromatin baut die endständige Phosphat-Gruppe von (-³²P) ATP in seine Proteine in Form von Phosphatester von Serin und Threonin ein. Der Einbau ist Mg⁺⁺ und Mn⁺⁺ abhängig und steigt mit Erhöhung des pH des Inkubationsmediums an. Phosphat und Pyrophosphat stimulieren die Phosphorylierung, zyklisches AMP hat keinen Effekt. Die sauren Proteine werden viel stärker als die Histone phosphoryliert. Das eingebaute Phosphat wird sehr schnell freigesetzt, ein Prozess, der von der Anwesenheit von dephosphorylierenden Enzymen abhängt.     

The action of sex hormones on endometrial secretion in spayed rats sensitized to oestradiol

Zusammenfassung Ligatur der distalen Enden der Uterushörner von adulten, kastrierten, mit Östradiol sensibilisierten Ratten hat eine Ansammlung der uterinen Flüssigkeit zur Folge. Die Wirkung von Östradiol, Testosteron und Progesteron auf die Eigenschaften dieser Flüssigkeit wurde untersucht. Während Östradiol in verschiedenen Dosen keinen signifikanten Effekt aufweist, zeigt Testosteron und besonders Progesteron eine ausgeprägte Wirkung. Sie reduzieren die Menge der Flüssigkeit, erniedrigen das pH und steigern die Viskosität. Diese Veränderungen könnten für die Hemmung der Fertilität durch diese Substanzen von Bedeutung sein.     

Influence ofp-Aminobenzoic acid on the activity of indoleacetic acid oxidase

Zusammenfassung Die enzymatische Oxydation der Indolylessigsäure bleibt durchp-Aminobenzoesäure (PABS) in vitro unbeeinflusst, während sie in vivo stark gehemmt wird. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf solche Inhibitoren zurückzuführen, die aus PABS in der Pflanze metabolisch entstanden sind.     

Metabolic interactions in vitro between polymorphonuclear leukocytes and pathogenic and nonpathogenic microorganisms

Zusammenfassung 1. Es wird gezeigt, dass der Effekt von phagozytierten,hitzeabgetöteten Bakterien auf die Atmung von Kaninchen-Leukozytenin vitro von der Virulenz der verwendeten Mikroorganismen abhängig ist.2. Die Tatsache, dasslebende Mikroorganismen nach Phagozytose intrazellulär fortfahren zu atmen, wird demonstriert und deren Beziehung zur Pathogenität der Bakterien diskutiert.

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This investigation was supported by Grant E-1302 (C) from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, U. S. Public Health Service.

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Markle Scholar in Medical Science.     

Assembling and alerting scents produced by the bedbugCimex lectularius L.

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass die Aggregation der Bettwanzen (Cimex lectularius) durch einen von beiden Geschlechtern abgegebenen Versammlungsduft eingeleitet wird. Letzterer ist in Methylalkohol, aber nicht in Diäthyläther löslich, verdampft bei 32°C und lockt unbegattete sowie begattete Wanzen beider Geschlechter an. Die Lockreaktion ist von der Duftmenge abhängig und bleibt bei antennenlosen Wanzen aus. Die Stinkdrüsen gereizter, respektive verletzter Bettwanzen sondern Hex-2-en-1-al und Oct-2-en-1-al als Alarmduft ab, der die Zerstreuung der Wanzengruppen hervorruft.