用比较分子力场和比较分子相似性指数分析方法对氮蒽类化合物抗癌活性的三维定量构效关系研究

用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)对一系列与DNA结合的氮蒽类化合物的潜在抗癌活性进行了3D定量构效关系的研究,对模型中的一些参数进行了优化以期得到最好的三维定量构效关系模型,优化结果显示用CoMSIA构建的模型优于用CoMFA构建的模型.通过CoMSIA分析,用训练集所建立的模型有较好的统计性(20个化合物,q2=0.666,r2=0.916),测试集化合物的预测活性与实验值有很好的一致性.本文还给出了主要分子力场的等势线图.     

番石榴叶杂源萜类中抗糖尿病活性成分的虚拟筛选

来源于番石榴叶的杂源萜类物质对治疗糖尿病的相关靶标有良好的抑制活性,这说明番石榴叶杂源萜类物质中可能含有降糖活性强的成分.因此,文中利用13个二醛杂源萜类化合物作为配体,分析了该类化合物与治疗糖尿病相关的PTP1B、PPARγ、PPARα、α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶的酶/受体分子对接情况,进行相应的虚拟筛选.结果显示:杂源萜类化合物与α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶无对接位点,但与PTP1B、PPARγ、PPARα有对接位点;蛋白和配体间的作用是通过弱非共价键力的相互作用而实现的,如疏水作用、π键和氢键;Euglobal Iia、Euglobal Ib、Euglobal Ic(首次从桉叶中分离得到)与PTP1B、PPARγ、PPARα的结合活性均较高,可为降糖药物的设计和结构修饰提供有用的信息.     

含喹唑啉结构的VEGFR-2抑制剂的合成、体外抗肿瘤活性与分子对接研究

为了研究新型VEGFR-2抑制剂的合成方法及抗肿瘤活性,合成了9个含喹唑啉结构的VEGFR-2抑制剂,以MTT法测试了目标化合物对人结肠癌HCT-116和HT-29 2个细胞株的抑制活性,结果显示化合物A03、A05、A06、A07和A08比阳性对照索拉非尼的活性更好(IC_(50)10μmol/L).为了阐明目标化合物和VEGFR-2的作用机制,分别将sorafenib和化合物A03与VEGFR-2(PDB:2OH4)的DFG-out构象进行了分子对接,结果表明该系列化合物可能作为Ⅱ型激酶抑制剂发挥抗肿瘤作用.     

三氮唑类化合物基于人克氏锥虫病原体CYP51分子对接研究

为研究三氮唑类化合物对人类克氏锥虫病原体CYP51的分子对接作用机制,以甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)为靶点,将已有的29个三氮唑类化合物作为配体,利用计算机辅助药物设计技术,通过Sybyl软件中的SurFlex模块进行了分子对接.结果表明：所测得29个化合物其对接打分大多数优于阳性对照氟康唑,优势构象表明这些三氮唑类化合物均能通过三氮唑环的N原子与靶点活性位点铁卟啉中心铁离子形成稳定螯合键.     

3-取代硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-乙基-1,2,4-三唑类化合物的合成、抗菌活性及分子模拟

本文将具有良好生物活性的三唑环、-N=CH-以及-NH-COCH_2-等片段引入同一分子中,设计、合成6个新型3-取代硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-乙基-1,2,4-三唑类化合物(a～f),并通过核磁共振波谱(NMR)进行表征.生物活性测试表明目标化合物对大肠杆菌、金色葡萄球菌和白色念珠菌表现出良好的抑菌效果,对白色念珠菌的抑菌率均高于96%,特别的,化合物f对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率达到100%.利用Auto Dock与Vina分子对接程序研究了目标化合物与FabI、FabH和FabB相互作用模式,结果显示目标化合物对FabI和FabB的结合自由能均优于其经典抑制剂,能依靠与FabI和FabB形成氢键及疏水作用而稳定存在于活性口袋,阻止其参与催化合成细菌脂肪酸,以达到抗菌的目的.分子对接结合自由能与抗菌活性测试表现的效果相一致,可利用分子对接提高抑菌化合物设计的准确性.     

基于网络药理与分子对接技术的乌梅清润茶防治咽喉疾病作用机制研究

采用网络药理学与分子对接技术筛选乌梅清润茶防治咽喉疾病的主要活性成分并研究其作用机制.利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)及文献挖掘的方式筛选乌梅清润茶活性成分及作用靶点,与OMIM和GeneCards数据库筛选咽喉疾病靶基因取交集获取潜在作用靶点.采用Cytoscape(3.7.1)软件建立"化合物-靶点网络"并...     

植物源蛋白酶体抑制剂的分子对接研究

利用Autodock分子对接软件预测了左旋紫草素、雪胆甲素、靛玉红、高三尖杉酯碱、脱水穿心莲内酯5种化合物与蛋白酶体β5亚基的结合能力,并考察了上述5种化合物对纯化20S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制作用,研究表明,化合物和蛋白酶体β5亚基的预测结合自由能与实测的抑制活性线形相关.证明分子对接技术是筛选蛋白酶体抑制剂的一种有效的方法.     

N-(3-苯丙基)哌嗪类σ1受体配体的3D-QSAR研究

采用比较分子力场(CoMFA)分析法和比较分子相似性指数(CoMSIA)分析法,对34个N-(3-苯丙基)哌嗪类σ1受体配体进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了具有较强预测能力的 3D-QSAR 模型.并利用Gaussian 03程序,采用B3LYP/6-31G(d)方法,探索了化合物分子的前线轨道与分子结构的关系.新设计的化合物的体外受体结合分析结果与该模型预测的数据一致,此结果为进一步研究σ1受体-配体的相互作用模型以及设计高亲和力的哌嗪类σ1受体配体提供了参考.     

吲哚-2-酮类化合物作为PDGF-Rβ酶抑制剂的3D-QSAR研究

用比较分子场分析法(CoMFA)研究了一系列取代的吲哚．2．酮类化合物作为生长因子受体抑制剂对酪氨酸激酶PDGF-Rβ活性抑制作用的定量构效关系，建立了较好的预测模型，该模型非交叉验证的相关系数(R^2)为0．999，F值是1504．715，标准偏差(S)为0．042．根据该模型，设计并预测了数个新的化合物，表明该模型可定量地预测结构相近的类似物活性，为设计合成新的PDGF-Rβ酶抑制剂提供了理论依据．     

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的3D-QSAR研究

对34个烟碱型乙酰胆碱受体激动剂采用比较分子场分析法(CoMFA)进行了结构与活性的关系研究,构建了CoMFA模型,该模型交叉验证相关系数为0.540,非交叉验证相关系数为0.952,证明该模型有较好的拟合能力和预报能力.通过等势图直观地给出了分子周围立体场(38.4 %)和静电场(61.6 %)对化合物活性的影响,为设计高活性的杀虫剂提供了理论依据.     

6-(1H-吲哚-3-甲基)- 5-乙基-3H-嘧啶-4-酮类化合物的合成及抗HIV活性研究

 基于二氢烷氧苄基嘧啶酮(DABO)类非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的构效关系研究,设计合成了2个新的6-(1H-吲哚-3-甲基)- 5-乙基-3H-嘧啶-4-酮类化合物,并采用C8166细胞进行了体外抗HIV活性测试,为新型S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂结构修饰提出了新的设想.     

一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用模式的理论研究

基于 1PXX 晶体结构以及以晶体中双氯芬酸 DIF701 为模版的双氯芬酸类似物2型环氧合酶(COX-2) 抑制剂的结构,利用药效团和自组织分子力场分析方法,探讨了 COX-2 与抑制剂的相互作用模式。建立了双氯芬酸药效团模型和 COX-2 抑制剂三维定量构效关系模型,并且两种方法所得的模型吻合;确定的 COX-2 与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发抗炎药物。     

Large negative hyperpolarizabilities (β) of the protonated Schiff bases of the azulenic retinal analogues

The molecular first hyperpolarizabilities (β) and electronic properties of some azulenic retinal analogues and their derivatives have been investigated theoretically by employing semiempirical approaches. The results indicate that the protonated Schiff bases (PSB) of the 2-substituted azulenic retinal analogues possess extremely large negative β values and very good transparency. These can be attributed to the large difference between the ground state dipole moment and the first excited state dipole moment according to the electronic property analysis. The characteristic blueshifted absorption in polar solvents of the 2-substituted PSB chromophores can be well explained by the negative solvatochromic effects. The largest calculated |μβ| value can reach the magnitude of 10⁻⁴⁴ esu, which is close to the highest reported values of synthesized chromophores.     

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG—CoAR）是肝脏中胆固醇合成的限速酶．酶的底物HMG—CoA和NADP分子分别与酶的L区和S区充分结合,催化HMG—CoA还原裂解生成甲羟戊酸（mevalonate）．甲羟戊酸经一系列反应生成胆固醇,而高胆固醇和高脂蛋白是心血管疾病的主要危险因素,因此HMG—CoAR是治疗心脑血管疾病、冠心病、心肌梗塞主要靶标酶．他汀类药物可以选择性地进入肝脏HMG—CoAR活性空腔,     

17β-雌二醇及类似物与功能单体的相互作用

考察了17β-雌二醇（17β-E）及结构类似物与甲基丙烯酸甲酯（MMA）、甲基丙烯酸（MAA）和三氟甲基丙烯酸（TFMAA）等六种单体的相互作用。分别用紫外光谱 （UV）、红外光谱 （IR）和高效液相色谱 （HPLC）表征了用各单体的乙腈溶液分别与模板的相互作用和用沉淀聚合的分子印迹聚合物（MIP）的特性。结果表明,在全紫外聚合中,印迹17β-E 的TFMAA-co-TRIM聚合物的O—H振动吸收峰红移出现在聚合16h之后,C==O振动吸收峰则在聚合24h后发生红移。三种测试方法均证实TFMAA对17β-E有强相互作用,TFMAA-co-TRIM对雌二醇异构体（17β-E/17α-E）的印迹因子（IF）达到了3.01,分离因子α为2.28,具有良好的选择性。利用紫外法可初步检测各单体的乙腈溶液与模板相互作用强弱,再合成MIP,进行IR和HPLC表征,有助于筛选到对17β-E及结构类似物具有强相互作用的功能单体。     

模糊层次分析法参数取值范围的修正

近年来,在多属性决策或群决策问题中,对于基于模糊互补判断矩阵的决策问题已受到了广泛的重视。对文献[1]和文献[2]给出的排序公式中的参数进行修正,得到更加合理的权重值,并举例对比分析了修正后的参数取值的合理性,是对排序公式进行的补充和完善。     

1,4-苯并二氮杂-2,5-二酮类化合物的三维构效关系研究

利用比较分子场分析（ Ｃｏｍ ｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｆｉｅｌｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ, Ｃｏ Ｍ Ｆ Ａ）对２２ 种１,４苯并二氮杂艹卓２,５二酮类化合物进行了三维定量构效关系研究（３ Ｄ Ｑ Ｓ Ａ Ｒ）． 结果表明影响其活性的主要因素为空间立体作用能,得到了具有较强预测能力的 Ｑ Ｓ Ａ Ｒ 模型,为合理药物分子设计提供了有益的信息     

单、双排抗滑桩在滑坡治理中的对比分析

双排抗滑桩在边坡加固工程中已有应用,与单排抗滑桩相比,双排抗滑桩的作用机理更为复杂.以滑坡推力较大的红石包滑坡为例,从桩土作用计算模型、抗滑桩设计及工程材料用量方面对单、双排桩进行了对比分析.结果表明,当滑坡推力较大时,采用双排桩治理滑坡较单排桩更为经济合理.     

一类细胞凋亡诱导剂的结构特征研究

许多抗癌药物通过引起癌细胞的凋亡来达到治疗目的,因此开发能诱导癌细胞凋亡的药物一直是癌症研究的热点.以153个结构各异的具有caspase-3激活作用的细胞凋亡诱导剂为研究对象,通过三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,得到了一个基于位阻场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场参数的最优比较分子相似性指数法(CoMSIA)模型.该模型(Q2=0.51、R2ncv=0.89和R2pred=0.82)具有良好的内部一致性和预测能力,通过对模型的等值线图分析发现:(1)R2取代基提高诱导剂活性的因素包括位阻大、负电性大、有亲水性和具有氢键供体作用;(2)位阻适中和/或具有氢键供体作用的R4取代基,以及位阻小和/或亲水的R1取代基对提高分子的活性是有利的;(3)N-甲基-N-苯基-1-萘胺类细胞凋亡诱导剂具有正电性的A环3号位或C环7号位取代基,以及具有负电性的B环1号位取代基有利于提高诱导剂的生物活性.对该模型的分析更有利于认识细胞凋亡诱导剂的分子特征,并为设计和开发新型细胞凋亡诱导剂提供理论指导.