分子动力学模拟研究穿透肽的跨膜机制及引导新肽设计

细胞穿透肽在体内缺乏细胞和组织专一性,使得这类载体的临床应用受到很多限制.成功设计各类疾病特异性靶向穿透肽的关键是充分认识这类多肽的跨膜分子机制.分子动力学模拟已逐渐成为开展该领域研究不可或缺的重要工具,与实验研究相互促进,对特异性靶向穿透肽的设计具有重要的指导作用.目前,利用分子动力学模拟主要开展的研究内容包括跨膜过程、跨膜自由能变化、多肽序列结构特征以及不同细胞膜组成如何影响其跨膜机制等.随着分子模型及增强采样方法的发展,单组模拟能够直接快速获取多肽跨膜自由能和构象变化.因此,分子动力学模拟对如何改造或设计细胞靶向穿透肽提供理论依据和指导,对改善药物跨膜能力、减少药物对其他健康组织的毒害等方面有着重要的科学和实际意义.     

两亲分子有序组合体与生物活性分子的相互作用

丰富多样的两亲分子有序组合体在生命科学中扮演着十分重要的角色.因此,研究两亲分子有序组合体与生物活性分子的相互作用具有重要的理论和实践意义.近年来,本课题组在这方面开展了系列工作,主要包括绿色表面活性剂在水溶液中的组装行为及组装机制、两亲分子有序组合体与生物活性分子的结合特性、两亲分子有序组合体对药物性能的调控以及对药物的控制释放.本文在简要介绍国内学者相关工作的基础上,综述了本课题组的相关工作并对相关研究的发展方向做了进一步展望.     

基于谷氨酸树枝状两亲分子的超分子水凝胶的收缩及其功能化应用

超分子凝胶是基于低分子量凝胶剂分子在溶剂中通过分子间非共价相互作用自组装形成的具有网络骨架结构的半固态、半液态的软物质材料,其易于制备、组装结构多样并具有多重刺激响应性,有望在智能材料等领域得到应用.刺激响应性包括一些物理或化学刺激,如温度、pH、离子强度、磁场、电场、光照、氧化还原、化学及生物物质等,凝胶材料可以在这些刺激下发生诸如凝胶的形态(溶胶-凝胶)、体积(收缩-膨胀)和形状(形状记忆)等的可逆变化.其中,可以发生宏观上的体积相转变的刺激响应性水凝胶尤为引人注目,在药物释放、生物感应、可控微流阀门以及组织修复愈合等方面具有广阔的应用前景.本文介绍了一种基于谷氨酸树枝状两亲分子的具有体积收缩功能的超分子水凝胶,阐述了该凝胶体系对金属离子、pH、温度和光等刺激信号的响应及其可逆收缩-膨胀机理,并介绍了利用超分子凝胶的收缩特性在混合染料分离、可视化手性识别与检测、手性光学开关和药物释放等领域的应用.     

RNA研发简史：从微不足道到无比重要

核糖核酸(RNA)是一类具有重要生物学功能和临床价值的生物大分子，其基本组成元件是核糖、碱基和磷酸。早在1869年米歇尔就发现了RNA，但直到20世纪50年代科学家才开始对其进行系统研究。功能方面，RNA参与蛋白质合成、作为遗传物质、催化生物反应、调节基因表达等；应用方面，多种RNA药物已研发成功，包括反义RNA、小干扰RNA、适配体、RNA指导的基因编辑和mRNA疫苗等。文章回顾了RNA发现、发展和应用过程，以期能对RNA生物重要性有一个较为全面的理解。     

牡蛎热效应的初步研究

本文报道对牡蛎进行不同温度下养殖7d或14d所产生的机体内糖、脂及蛋白质等三大分子组成变化的实验结果,发现在常温范围内牡蛎对热具有较大的敏感性。     

山莨菪碱与磷脂脂质体的相互作用

生物膜主要是以类脂双分子层为基本骨架并与蛋白质分子相结合而组成的。一般认为药物首先必须通过或作用于细胞膜而对细胞发生作用。通常药物是以静电力、氢键和疏水作用等与生物膜相互作用、从而影响膜的物理化学性质以及生理功能。山茛菪碱与樟柳碱是我国首先自茛菪类植物中分离、提纯并广泛应用于临床的新药。研究药物对膜作用的分子机理十分重要。前文报道了四种茛菪类药物对中性磷脂DPPC脂质体流动性的影响。实验结果     

邻苯二甲酸正十八醇单酯稀土配合物发光LB膜的研究

Langmuir-Blodgett膜以其超薄、均匀及在分子水平上进行组装等特点,在分子电子学、集成光学、信息存储、化学与生物传感器等方面有着潜在的应用前景。功能稀土配合物引入LB膜已开始引起人们的重视,但通常情况下其成膜性能较差,稀土羧酸配合物是一类具有无限链状结构的聚合物,它不仅具有良好的发光性能,同时还有热稳定性好,耐紫外光等优点。如果能把这些稀土羧酸配合物组装成有序的分子组合体,则很有可能在分子光学技术、光     

宁夏枸杞子治疗肝脏疾病的作用机制

枸杞子作为药食同源的植物,具有滋补肝肾、益精明目等诸多药理作用,是中国传统的中草药和食品补品,但直到近年来其分子机制研究才被重视.枸杞子含有丰富的生物活性成分,如枸杞多糖、枸杞色素和枸杞亚精胺等组分,能够改善多种疾病的病症.研究表明,枸杞子具有显著的抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化和抗肿瘤等作用.枸杞子性平味甘,对于大部分肝脏疾病具有显著的修复功能,并且在防治相关并发症等方面取得良好效果.但由于枸杞子的活性物质复杂多样,研究人员难以厘清发挥这些有益功效的主要单体和具体的分子机制,从而限制其在保健食品和药物方面的应用.本文总结了枸杞子提取物在肝病治疗中的作用和机制,梳理了现有枸杞子护肝研究的优势和不足,以期为肝脏疾病的研究提供新的给药方案,对促进枸杞子活性成分的药物开发进程提供参考和借鉴.     

电解池调控氮杂芳烃羧基化反应的位点选择性

<正>吡啶及相关的氮杂芳烃是药物、农用化学品和各种生物活性分子中最常见的结构单元,因此在生物医药、农药等领域有着重要的应用.氮杂芳烃直接官能团化为药物分子的合成提供了一种高效的方法,因此具有重要意义.该领域虽然已有大量研究报道,但反应的区域选择性主要聚焦在氮杂芳烃底物的电子和空间性质.近年来,通过催化剂的合理设计,提高或控制一些反应的区域选择性已经取得了很大进展,     

认识饱和脂肪酸

什么是脂肪？
　　脂肪是一种复杂的生物分子，在人体中扮演着各自不同的角色，包括能量储存、构成细胞膜的组成成分等。脂肪分子由三分子脂肪酸和一分子丙三醇构成，称为甘油三酸酯。共有几十种具有不同特性的脂肪酸，包括是饱和脂肪还是不饱和脂肪等特性。     

脑内LTCCs在药物成瘾形成过程中的调控机制

药物成瘾伴随中枢神经系统内钙离子通道数目及开放状态的适应性改变.大量证据表明,L型电压依赖性钙通道(LTCCs)可通过调节神经递质的释放、神经兴奋性、基因的转录及突触可塑性等过程调控成瘾行为.最新的研究还表明,LTCCs的不同亚型Ca_v1.2和Ca_v1.3对药物成瘾的调控分别依赖于D1及D2受体,且具有脑区及分子机制特异性.并且,Cav1.3的a亚基能够与内质网钙通道蛋白(Ry R2)的N末端氨基酸相互结合,促进胞内钙库Ca~(2+)的释放.此外,骨架蛋白激酶A锚定蛋白79/150(AKAP79/150)可将LTCCs锚定在突触膜上,从而调控成瘾药物诱导的突触可塑性改变.本文将重点讨论LTCCs在药物成瘾中发挥的调控作用及其潜在的细胞及分子机制.     

青霉素-金属络合物的合成、结构及其抗耐药金葡菌的活性研究

金属离子可以影响许多药物分子的稳定性、体内分布和代谢途径,以至影响到药物的活性。青霉素是一类重要而有发展前途的β-内酰胺类药物,具有高效低毒的优点。一些金属离子如Zn(Ⅱ)和Cn(Ⅱ)能显著催化青霉素分子的水解,这不仅涉及到药物的稳定性,而且涉及到青霉素的作用机理。研究青毒素与金属离子的配位、结构及抗菌活性不仅可以探索     

分子离子峰区同位素峰簇强度的计算与校正

在计算机辅助的质谱解析工作中,通过对分子峰区同位素蜂簇强度分布的理论计算,以预测未知谱所代表的分子组成、考察参考谱图质量,在匹配过程中对参考谱进行动态修正等方面,都有一定意义。但已发表的许多工作只考虑有机物中11种常见元     

流场中复杂液滴的变形运动与吸附

液滴动力学是多相流热物理学的重要基础研究方向.随着科学研究的逐步深入和工业技术的不断发展,人们发现液滴的界面可由多种物质分子组成且可出现复杂的结构,如石油工程中表面活性剂、固体颗粒等物质吸附于油水液滴界面,细胞等生物液滴由具有复杂分子组成和结构的膜包裹等.研究发现复杂的分子组成和结构使液滴界面具有剪切弹性、面积扩张弹性、抗弯特性等显著不同于普通液滴表面张力的力学性质,而复杂的界面力与流场黏性力、壁面物理化学吸附力等相互耦合导致液滴在流场中展现复杂的变形、运动、吸附等动力学行为.本文介绍了复杂液滴界面的力学性质及其模型描述,综述了近年来关于流场中复杂界面液滴的变形、运动、吸附行为的研究进展,并给出了后续研究的建议.     

紫膜微分响应特性的理论和实验研究

自60年代美国科学家Stoeckenius等人在嗜盐菌中发现紫膜(Purple membrane,PM)和细菌视紫红质(Baeteriorhodopsin,BR)以来,对这种光能转换蛋白膜的研究迅速增长。人们对紫膜和BR的组成、结构及其功能进行了广泛的研究。近年来的研究表明,紫膜是一种大有前途的生物分子光电功能和光存储材料,由于它具有稳定性好、重复使用次数高、空间分辨率高、响应速度快及可修饰等优点,在人工神经网络元件、视觉模拟和三维光信息存储等方面有很大的应用潜力。     

青蒿素及其衍生物的抗疟构效关系研究和治疗新适应症衍生物的发现

青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯在抗疟领域取得了巨大成功,尤其对脑型疟疾和抗氯喹耐药表现出很好的疗效.本文首先对青蒿素及其衍生物的构效关系进行了回顾,系统分析了采用量子化学计算、三维定量构效关系分析、还原电势检测,以及分子对接等不同手段对于研究青蒿素衍生物结构优化,阐明其潜在作用机制方面的指导作用.除了抗疟作用,青蒿素及其衍生物还具有显著的免疫调节功能.近年来,通过对青蒿素类化合物开展了以免疫调节活性为导向的药物化学与药理学相结合的系统研究,在青蒿素母体结构上引入新的基团,发现了一批具有更强免疫抑制活性以及口服吸收良好的新型青蒿素衍生物.其次,主要介绍这些新型青蒿素类衍生物在治疗自身免疫疾病方面的研究进展.为了充分挖掘青蒿素骨架在药物研发方面的潜力,从20世纪90年代开始有越来越多的研究开始探索青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性.青蒿素本身或其简单的衍生物,如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等的抗肿瘤活性较弱.然而,通过采用向青蒿素骨架中引入水溶性片段、杂多环,以及靶向药物片段等策略,可以获得抗肿瘤活性更好,成药性更高,且具有明确分子靶标的新型青蒿素衍生物.最后,对新型抗肿瘤青蒿素衍生物的设计和改造最新进展进行了综述.     

“秤砣虽小压千斤”——解析金属离子在纳米药物自组装中的功能设计

<正>目前,化疗的最大障碍是化疗药物在杀死癌细胞的同时对人体正常细胞,尤其是免疫细胞造成损伤.将化疗小分子药物特异性地递送到肿瘤部位,从而提高疗效并降低其毒副作用是亟待解决的现实难题.纳米药物主要由活性药物分子和递送系统(即药物载体)组成,是纳米材料或纳米颗粒在医学中最新发展起来的应用形式.由于其颗粒小     

为什么要设计酶催化活体自组装?

自组装纳米材料在药物递送方面的应用具有巨大的潜能.其尺寸的可调控性、病理环境响应性等物理化学行为,使得自组装纳米载体可以通过改进主动靶向、被动靶向、血液长循环等方面来提高药物递送能力.然而,相对于大量基础研究的投入,目前的临床转化依然面临着巨大的挑战.其中除了药物研发固有的高风险特征外,其主要原因还包括自组装纳米材料在体的稳定性、递送效率以及代谢毒性等问题.由此,我们从自然的自组装过程中得到启发,率先发展了活体自组装(in vivo self-assembly)的策略.它是指通过将外源性的分子引入到特定的生理和病理环境下,在细胞、组织甚至活体生物内进行自组装,形成可控的高级有序结构.通过调控其在复杂生物环境下时空可控的组装,从而实现特定的功能.体内自组装纳米药物具有组装诱导滞留(assembly induced retention,AIR)效应,能够显著增强药物在靶点病灶部位的富集和滞留,增强递送效率,提高药物利用率,同时降低药物在肝肾部位的蓄积,降低了毒性副作用,为癌症等重大疾病的诊断和治疗提供了新思路和新策略.     

分子电子学

由分子材料做成的电子元件,线度一般为毫微米数量级。单个分子就有可能被做成固体电路中的一个基本元件。分子材料在光电子学,数据处理及模式识别等方面曾展示了迷人的前景,以致到后来SDRC成功地创立了分子电子学这门科学。目前用在这方面的预算每年不少于一百万英镑,但是还不知道我们是否能获得分子材料的资源。     

图像配准和时间平均在DNA单分子AFM探测中的应用

增强单分子成像的信噪比(SNR)对单分子精细结构的识别和分辨率的提高具有重要意义. 目前单纯依靠硬件技术的改善无法突破固有限制, 众多研究表明, 图像处理技术是进一步提高单分子成像SNR的重要方法. 原子力显微镜(AFM)的单分子成像具有独特优势, 至今还未有利用图像处理方法改进低信噪比单分子图像的报道. 本文以单个DNA分子为典型样品, 针对操纵及弹性研究等方面的独特研究基础, 以时间平均法替代电子显微镜等技术中针对可重复形态制样的单分子的分类平均法, 对单个DNA分子的AFM时间序列图像采用图像配准和时间平均方法, 有效改善了图像的信噪比, 能够恢复背景中与噪声量级相当的信号. 结合其他技术, 本方法可实现图像精细结构的进一步解析和识别应用, 有望在AFM单分子操纵中起到重要作用. 本文描述的基于图像配准和信噪比评估的方法具有普适性, 可应用于AFM成像质量及状态的定量评估表征中.