不同结构两亲性嵌段共聚物的合成、药物负载及释放行为研究

采用阴离子活性聚合(AROP)的方法分别合成3种不同结构的两亲性嵌段共聚物:线型共聚物聚乙氧基乙基缩水甘油醚-聚乙二醇(PEEGE-PEO-(OH))、星型聚合物PEEGE-PEO-(OH)_3以及类树枝状聚合物PEEGE-PEO-(OH)_(24).通过~1H-NMR及GPC等手段对聚合物的结构进行表征.采用透析法制备负载阿霉素的聚合物胶束,通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)对胶束的形貌及尺寸进行表征.结果表明:3种胶束均具有球形结构;与线型及星型聚合物相比,两亲性类树枝状聚合物具有最高的载药效率与载药量;体外药物释放结果显示3种聚合物均具有pH敏感释放特性,且类树枝状表面致密结构可降低药物在中性环境下的释放率.     

β-环糊精/聚(L-天冬氨酸)共聚物的制备及载药性能研究

通过乙二胺β-环糊精与聚丁二酰亚胺开环聚合,制备出了新型两亲性共聚物,即β-环糊精/聚(L-天冬氨酸),并用IR和1 H NMR对其结构进行了表征.利用直接水溶法制备了聚合物胶束,通过激光粒度仪对胶束粒径大小进行了测定.利用芘为荧光探针,对其临界胶束浓度进行了测定.以甲氨蝶呤为模型药物,制备了聚合物载药胶束,并且测定了载药量和在缓冲溶液中的对甲氨蝶呤的控制释放能力.结果显示,聚合物胶束的有效粒径为76nm,其临界胶束浓度为3.184×10-3 g/L.该聚合物胶束对甲氨蝶呤的载药量为18.38%,且在缓冲溶液中有良好的缓释效果.     

主-被动靶向细胞内还原引发释放的聚合物纳米胶束抗癌药物

先用开环聚合(ROP)合成大分子的RAFT试剂(PCL-SS-DMP),然后采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)法,合成了亲水性的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)和主动靶向配体叶酸单体丙烯酰胺-叶酸(AA-FA),制备了具有主动靶向还原敏感性的两亲性嵌段共聚物(PCL-SS-b-PHPMA-b-PFA),用核磁共振(1 HNMR)对其结构进行表征.此共聚物在水溶液中可自组装形成聚合物胶束,由透射电子显微镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征可知胶束为尺寸约100nm的球形颗粒,用DLS观察到胶束粒径在10mmol二硫苏糖醇作用下随时间的增加而逐渐增大.以抗癌药物阿霉素(DOX)为模型药物,研究载药胶束在模拟人体环境中的控释行为.用四氮唑盐还原法(MTT)研究不同浓度的聚合物胶束对人宫颈癌HeLa细胞的细胞毒性,并评价载药胶束在细胞中的抗癌效果.结果表明,PCL-SS-b-PHPMA-b-PFA可作为包载DOX的一种新型纳米材料,载药胶束的体外释放呈明显的还原依赖性,且具有较好的体外抗肿瘤活性,有望成为理想的抗肿瘤药物载体.     

两亲嵌段聚合物载药胶束的绿色制备技术

为了避免制备过程中有机溶剂的使用,开发了一种两亲嵌段聚合物载药胶束的新型绿色制备法--超临界二氧化碳挥发法,在自制的实验装置中成功制备了聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)-聚甲基丙烯酸正丁酯(PMPC-b-PBMA)载紫杉醇胶束.该胶束具有较规则的球形形貌和较小的粒径分布,平均粒径为54nm,药物的包封率和载药量分别为61.0%和12.2%,与有机溶剂挥发法制备的胶束相当.体外释药动力学研究结果表明,该胶束可在人体血液环境中平缓释药,132h内的释药量达到55%,远高于采用有机溶剂挥发法制得的胶束.超临界二氧化碳挥发法有望成为缓释药物体系的新型制备法.     

血管内皮生长因子受体靶向的紫杉醇胶束的制备及其缓释效果

利用PLGA-PEG嵌段聚合物的两亲性质制备了3种不同PEG分子量的内部包载药物的血管内皮生长因子受体靶向胶束APRPG-PEG-M。通过对制剂粒径分布、zeta电位、包封率及载药量等方面的考察,确定处方和制备工艺,并考察其制剂学性质。制备的靶向胶束呈球形或类球形,粒径109.7~119.9nm、包封率89.2%~91.5%,在体外释药试验中48h累积释放量为47.8%~60.0%,表现出明显的缓释效果。制备的紫杉醇靶向胶束在体外对药物释放具有良好的缓释效果。     

RAFT细乳液法合成PMMA-b-PS及其自组装研究

采用可逆加成-断裂链转移自由基聚合方法(RAFT),在细乳液体系中合成了分子量相对可控的聚甲基丙烯酸甲酯-聚苯乙烯嵌段共聚物(PMMA-b-PS)及PMMA均聚物.用FTIR1、H-NMR、GPC对聚合物结构和组成进行了表征.用TEM观察了PMMA-b-P/PMMA在选择性溶剂四氢呋喃/环己烷中的自组装行为,发现随着均聚物含量的增加,胶束形态由分散的球形转变为球形和不规则形态的混合物,胶束尺寸也有所增大.混合溶剂中四氢呋喃的含量也对胶束形态有所影响,随着四氢呋喃含量的增加,胶束有彼此聚集的趋势,在THF含量为60%时,胶束尺寸达到大约400 nm,是实验中所观察到的最大胶束.     

pH敏感型聚合物胶束对Ⅰ型志贺毒素A亚基的递送及细胞毒性

探究了pH敏感型聚合物胶束递送和释放I型志贺毒素A亚基至肿瘤细胞Hela的效率和功能.首先将在大肠杆菌中分别重组表达I型志贺毒素A亚基Stx1A和减毒突变A亚基Mu-Stx1A,然后将对pH敏感的聚合物胶束PEG8-PDPA100-PEG8(其中PEG为聚乙二醇,PDPA为聚异丙基甲基烯酸酯)分别运载至宫颈癌细胞Hel...     

双嘧达莫嵌段共聚物胶束的制备及体外药物释放

以聚癸二酸酐-聚乙二醇-聚癸二酸酐为载体材料,采用沉淀/溶剂挥发法制备双嘧达莫载药胶束,DLS法测定胶束的粒径,紫外分光光度法测定胶束的载药量、包封率和药物的释放度.结果发现载药胶束的粒径大于空白胶束的粒径;随着共聚物中疏水链段比例的增加,胶束的载药量和包封率都上升,而且药物释放时间延长;调节嵌段共聚物的链段组成,可以调节药物的释放动力学过程.     

新型聚合物聚乙二醇-胆酸(PEG-CA)自组装为胶束负载药物的研究

设计并合成了一种具有特定结构的新型聚合物:聚乙二醇-胆酸(PEG-CA),并分别采用核磁共振、红外光谱等表征手段确定聚合物的结构,然后通过Zeta-Plus电位粒径仪测得其自组装后胶束的粒径大小及分布。最后测定了聚乙二醇-胆酸(PEG-CA)胶束负载阿霉素(DOX)的载药量。实验结果表明聚合物聚乙二醇-胆酸(PEG-CA)具有作为纳米药物载体的药物输送的潜在应用。     

pH/光双敏感含偶氮苯聚合物分子的设计及药物载体的应用

采用原子转移自由基聚合(ATRP)法合成了一系列具有pH/光双敏感的两亲性嵌段聚合物C10-偶氮苯(AZO)-C10-聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯(PDPAn)-聚乙二醇(PEG45)(n=30,50,80),用核磁、凝胶渗透色谱(GPC)对合成的聚合物进行表征,用动态光散射(DLS)测定聚合物自组装形成的胶束的粒径及电...     

两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯的合成与表征

利用L-天冬氨酸和苯甲醇反应,合成L-天冬氨酸苄酯(BLA),再与三聚光气反应制备N-羧基-L-天冬氨酸-苄酯-环内酸酐(BLA-NCA).以甲氧基聚乙二醇胺(MPEG-NH2)为引发剂,引发NCA开环聚合,合成了不同分子量的聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯两亲性嵌段共聚物.利用核磁、红外、荧光分光光度计等仪器对共聚物结构及理化性质进行了表征.结果表明:核磁、红外图谱证明合成所得聚合物均为嵌段结构,调整MPEG-NH2与NCA的投料比合成了三种不同相对分子质量与临界胶束浓度(CMC)的嵌段共聚物,这为进一步研究不同性质的聚合物对药物纳米粒子的稳定作用奠定了基础.     

树枝状聚L-丙交酯-dendron-聚乙二醇-dendron-聚L-丙交酯的自组装

运用1H-NMR和GPC对所合成的树枝状大分子聚L-丙交酯-dendron-聚乙二醇-den-dron-聚L-丙交酯进行表征,结果显示该聚合物具有预期的结构。在混合溶剂四氢呋喃/水中,聚合物通过自组装形成胶束。通过扫描电子显微镜(SEM)、原子力显微镜(AFM)、动态光散射(DLS)对胶束冷冻干燥再分散前后的形貌和大小进行了表征。研究结果表明:胶束为具有空心结构的囊泡,构成胶束壁的聚合物排列形式可能为双层结构或单层交错结构;胶束冻干后,再分散性良好,性质不变。     

温度和光双重敏感性聚合物的合成及其在水溶液中的自组装

以PEO-Br为大分子引发剂,通过原子转移自由基聚合(ATRP)合成了具有温度/光双重敏感性的亲水性聚合物PEO-P(NBMA-co-DMAEMA),并对聚合物在水中的自组装形态进行了研究。升高温度到临界胶束温度(CMT1)以上时,聚合物可以在水中自组装形成以P(NBMA-co-DMAEMA)为核,PEO链段为壳的胶束并负载模型药物尼罗红;在CMT1以上时,用紫外光照射胶束溶液,聚合物PEO-P(NBMA-co-DMAEMA)中的光敏感性NBMA基团逐渐发生裂解反应生成亲水的MAA,聚合物转化成亲水性更强的PEO-P(MAA-co-DMAEMA),导致体系的CMT2高于CMT1,胶束发生解离并释放出尼罗红。     

可用于电子顺磁共振检测的pH响应载药胶束的制备与体外评价

基于乙炔聚合反应,以席夫碱作为酸响应基团,合成了含有2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)自由基的pH响应聚合物PA-pH-TEMPO,利用核磁共振氢谱(~1H-NMR)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、电子顺磁共振波谱(EPR)等对其分子结构进行了表征;以广谱抗肿瘤药物阿霉素(DOX)为模型药物,通过透析法制得了载DOX的胶束DOX@PA-pH-TEMPO。结果表明,PA-pH-TEMPO在对小鼠成纤维细胞L929和人子宫癌细胞HeLa的毒性测试中,没有明显的细胞毒性;DOX@PA-pH-TEMPO胶束的载药量和包封率分别为2.58%和32.09%,表现出良好的pH响应特性和缓释性能,且对HeLa肿瘤细胞具有较强的抑制效果。对PA-pHTEMPO和DOX@PA-pH-TEMPO的体外细胞摄取实验表明,HeLa细胞对材料具有良好的摄取效果,并可检测到明显的EPR信号。     

靶向多肽功能化阳离子聚合物携载ZNF580质粒对内皮细胞增殖的影响

通过原子转移自由基聚合(ATRP)方法制备了以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为骨架的POSS-(PDMAEMA)₈(PPD)星型阳离子聚合物,通过巯基-双键化学反应,将特异性靶向EA.hy926内皮细胞的CREDVW多肽键接在PPD阳离子聚合物末端,得到POSS-(PDMAEMA)₈-PPEGMA-CREDVW(PPD-CREDVW)阳离子聚合物.在n(N)/n(P)=5时,PPD-CREDVW阳离子聚合物携载pEGFP-ZNF580(pDNA)质粒自组装形成粒径为125.67±3.31 nm、zeta电位为10.64±1.65 mV的PPD-CREDVW/pDNA基因复合胶束.细胞实验结果显示:与PPD/pDNA基因复合胶束相比,PPD-CREDVW/pDNA基因复合胶束携载基因能力强、细胞毒性低、易被细胞摄取,能够显著提高EA.hy926内皮细胞的转染,促进细胞的增殖.     

两亲梳状聚衣康酸的合成及其阿霉素的缓释体系

采用自由基聚合法合成聚衣康酸(PIA),并将PIA接枝十二胺合成两亲性梳状聚合物(PIA-g-DDA).利用动态光散射(DLS)测试PIA-g-DDA的溶液性质,并研究其流体力学直径和烷基链接枝比率对粒径大小的影响.以芘为分子探针,通过荧光光谱法测定PIA-g-DDA的临界胶束浓度(CMC);利用两亲性梳状聚合物PIA-g-DDA包埋阿霉素(DOX),通过相转移的方法制备聚合物载药体系PIA-g-DDA@DOX.结果表明:烷基链接枝率越高,聚合物的胶束粒径越小;其CMC=2.01×10-2 mg/mL;该载药体系包埋率高,载药量大,缓释作用明显.     

糖和氨基酸对聚乙二醇-b-聚-L-亮氨酸自组装行为的影响

用芘荧光探针技术和表面张力研究了共聚物胶束的形成及其临界胶束浓度(CMC);利用表面张力、原子力显微镜(AFM)和园二色光谱(CD)研究了葡萄糖和氨基酸对胶束的粒径分布、形态及聚乙二醇-b-聚L-亮氨酸溶液二级结构的影响.结果表明,在一定条件下聚合物可以形成稳定的球形胶束,在水溶液中嵌段共聚物主链主要以α-螺旋构象存在;葡萄糖和氨基酸对胶束的粒径分布、形态及聚合物溶液的二级结构不产生影响.     

两亲性接枝聚天冬氨酸的合成与降解性能研究

以L-天冬氨酸为原料,利用酸催化聚合合成聚琥珀酰亚胺,再经与端氨基聚醚(商品名 Jeffamine)反应及苄胺氨解破环,得到新型接枝聚天冬氨酸.利用红外光谱和核磁共振氢谱对最终产物作了表征.结果表明,亲水与疏水基团成功接枝到聚天冬氨酸主链上,得到两亲性接枝聚天冬氨酸.研究了该两亲性聚合物胶束在37℃磷酸盐缓冲液中的降解性能,表明该聚合物具有良好的生物降解性能.     

羧甲基壳聚糖纳米胶束的制备与光响应性研究

智能响应性聚合物胶束作为药物控释传递系统的载体引起广泛关注,其中光刺激因为可控性高、清洁高效等优点被广泛研究.该文以丁二酸酐为连接臂将1-芘甲醇(PyM)接枝到羧甲基壳聚糖(CMCS)的氨基上制得两亲性大分子(PMS-g-CMCS),然后在水溶液中自组装成光响应纳米胶束.采用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)表征胶束的大小和形态,并研究光刺激前后胶束的大小变化;通过核磁和荧光研究胶束的光响应机制.结果表明该胶束为类球形核-壳结构,粒径约200 nm,且具有较好储存稳定性;在紫外(UV)光照下,能发生结构改变,其光响应机制可归因于连接PyM的酯键断裂.胶束显示出可用作疏水性药物或农药光控释放载体的潜力.     

载丹参酮ⅡA ROS敏感纳米胶束的制备及体外抗炎作用

本研究针对炎症微环境构建了一种ROS敏感纳米给药系统以解决丹参酮ⅡA的递送难题。首先合成了聚乙二醇-聚硫化丙烯(mPEG-PPS)两亲性载体材料，通过¹H-NMR进行结构确认，芘荧光探针法测定临界胶束浓度为0.030 1 mg/mL。采用薄膜分散法制备载丹参酮ⅡA的纳米胶束，根据透射电镜可知该纳米胶束为球状结构，分布均匀，粒径为151.4 nm, PDI为0.196,zeta电位为-8.29 mV,体系相对稳定。在ROS条件下纳米胶束有效释放丹参酮ⅡA,释放速率与H₂O₂浓度有关。该纳米胶束浓度达到最大时，溶血率仍小于5%,说明其具有良好的生物相容性。MTT结果显示该纳米胶束对LPS诱导的炎症巨噬细胞RAW 264.7增殖具有良好的抑制效果；ELISA试剂盒检测RAW 264.7细胞中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的含量均明显减低。综上结果表明，该纳米胶束具有响应炎症氧化微环境优势，在体外抗炎作用方面发挥出巨大潜力。