mRNA疫苗的突破与药物研发革新

<正>2023年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国宾夕法尼亚大学科学家卡塔林·卡里科(Katalin Karikó)和德鲁·魏斯曼(Drew Weissman),以表彰他们所发现的核苷碱基修饰方式,使得开发有效的针对新型冠状病毒的m RNA疫苗成为可能.他们的开创性工作,促成了针对新型冠状病毒的高效m RNA疫苗从基础研发到临床应用的快速转化,挽救了上千万人的生命,并为开发靶向其他类型传染病以及重大疾病的预防性或治疗性RNA药物树立了典范.     

新型药物的研制

新型抗菌素——喹诺酮使用青霉素及其有关药物的日子可能屈指可数了.由于病菌对普通抗体的抗性日益增长,一些制药公司正在研制新型的抗菌素——喹诺酮.该药物的作用是拉直细菌细胞的DNA,它能干扰一种保证将一长串细菌DNA配入细菌细胞内的酶.现已     

RNA研发简史：从微不足道到无比重要

核糖核酸(RNA)是一类具有重要生物学功能和临床价值的生物大分子，其基本组成元件是核糖、碱基和磷酸。早在1869年米歇尔就发现了RNA，但直到20世纪50年代科学家才开始对其进行系统研究。功能方面，RNA参与蛋白质合成、作为遗传物质、催化生物反应、调节基因表达等；应用方面，多种RNA药物已研发成功，包括反义RNA、小干扰RNA、适配体、RNA指导的基因编辑和mRNA疫苗等。文章回顾了RNA发现、发展和应用过程，以期能对RNA生物重要性有一个较为全面的理解。     

21世纪的RNA研究

美国<科学>周刊分别于2001年、2002年初评出上一年度的世界十大科学突破,RNA研究均位居第二:生命可能始于RNA,而非DNA;RNA干扰在使哺乳动物细胞的基因表达沉默和RNA在调控方面的很多新发现超出了科学家原先的想象.国际上,RNA研究正在受到人们前所未有的关注.     

传递未来的小RNA 分子

合成的小RNA具有一种不寻常的能力--干扰mRNA(即信使RNA)进而使特定基因的活性沉默.现在已经证明,它的这种能力将极大地有助于遗传学家理解基因的功能[将这种RNA干扰(RNA interference,即RNAi)用于疾病治疗的目的正推动着研究的深入,并开始取得进步].     

肿瘤基因治疗新策略—RNA干扰

RNA干扰(RNAi)是一种由双链RNA介导的基因沉默现象. 目前介导RNAi的方法很多, 包括采用非病毒性和病毒性载体介导. 最近研究发现, 以病毒为载体介导RNAi具有显著的优越性. 病毒载体通过表达70 bp左右的发夹结构RNA (shRNA), 在Dicer酶的催化作用下, 切割成21 bp左右的双链小分子干扰RNA (siRNA), 从而有效沉默靶向基因. 运用RNAi技术可设计一系列有效的抗癌策略, 如沉默癌基因、促进调亡、调控细胞周期、抗血管生成以及提高传统化疗、放疗的疗效等. 这一技术开辟了肿瘤基因治疗的新途径. 本文就RNAi技术在肿瘤基因治疗中的应用与研究作一评述.     

大数据时代的药物设计与药物信息

大数据时代,以数据驱动的药物研发(data-driven drug research and development)方式有望显著提高药物研发成功率、缩短药物研发周期以及降低药物研发成本.本文简短综述了近年来药物设计和药物信息相关数据整合和数据挖掘的最新研究概况,并对大数据时代的药物设计与药物信息研究提出了展望.     

MDR1 ribozyme结合药物治疗裸鼠原位移植的人耐药肺癌

非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的75%～80%,化疗是NSCLC患者的基本疗法,但由于耐药性化疗常常失败,这也是NSCLC治愈率低的主要原因.MDR1基因产物P-糖蛋白(Pgp)表达增高是肿瘤产生多向耐药的主要机制,将MDR1基因导入不耐药细胞可使其获得多向耐药性,MDR1反义RNA可抑制MDR1表达而逆转入耐药肺癌细胞的多向耐药性.临床研究发现,约50%的NSCLC在治疗前即有MDR1基因表达,在治疗后表达增高比例更高,这说明MDR1基因和Pgp表达增高与肺癌耐药密切相关.ribozyme是一类具有RNA限制性内切酶活性的RNA分子,可以识别靶RNA序列中的GUX(X为A,C,U)序列并进行有效切割,阻断蛋白质表达,因此ribozyme是阻断基因表达的有效手段.我们曾用MDR1特异ri-bozyme在体外逆转了GAOK的耐药性.为了探索临床耐药肺癌的有效治疗方法,本研究利用裸鼠原位移植模型,用逆转录病毒介导的MDR1特异ribozyme结合药物对耐药肺癌进行了实验治疗.     

五招治癌备受期待

使用"开关"关闭"失控"基因 RNA干扰技术出现于20世纪90年代,它是进入2000年后人们最予以期待的一项生物医学发现,也给癌症治疗带来新的途径.RNA即核糖核酸,主要担任生命活动中传递信息的角色,负责传递DNA设计的"生命蓝图".简单地说,它参与一种细胞控制机制,掌握了这种机制,就等于掌握了某些单个基因的"开关",可以通过控制这个开关来掌控基因.美国哈佛医学院的癌症专家朱迪·利伯曼(Judy Lieberman)在评价RNA干扰技术时说,这是一种令基因"沉默"的技术,它的出现为我们开辟了一个"广阔的领域",我们可以在那里做很多想做的事,例如当生物体内某种现象得不到解释时,我们可以通过逐个地关闭基因以找到现象的根源,即寻找到生物体中导致某种现象发生的蛋白质和基因.这表明,RNA干扰为生物学家们提供了一种生物学研究的重要手段,所以利伯曼把RNA干扰的出现称为"沉默的革命".     

RNA·RNA干扰

回顾了RNA的主要研究历程，生物功能的多样性和应用前景；介绍了RNA干扰的发现历程。作用机制和应用前景。     

RNA干扰途径调控南方水稻黑条矮缩病毒在介体白背飞虱体内的持久侵染

南方水稻黑条矮缩病毒(SRBSDV)由介体白背飞虱以持久增殖型方式传播,但有关病毒在介体内高效增殖的机制仍不明确.RNA干扰(RNAi)是昆虫保守的抗病毒免疫途径.为了探索SRBSDV在介体白背飞虱体内的持久增殖是否受到RNAi抗病毒免疫途径的调控,本研究采用小分子RNA深度测序发现SRBSDV侵染白背飞虱培养细胞后诱导产生病毒来源的主要长度为21和22 nt的小分子RNA,暗示病毒侵染可激活RNAi反应.在白背飞虱及其培养细胞中通过dsR NA处理干扰RNAi途径中的关键组分Dicer2和Argonaute2基因表达后,SRBSDV的侵染率和积累量显著提高,带毒昆虫的存活率下降、寿命减短.因此,RNAi途径具有调控SRBSDV在介体白背飞虱体内的持久侵染、控制植物病毒在介体昆虫内过度积累从而避免病毒对昆虫造成不利影响的作用.     

从反义RNA到RNA干扰

2002年12月 ,美国《科学》杂志评选出了2002年度的十大科技突破 ,其中名列榜首的一项称之为小分子双链RNA干扰技术。而时隔仅一年 ,这项技术又被《科学》杂志评为2003年度世界十大科技突破之一。科学家们认为小分子RNA干扰现象的发现和作为一项高效、高特异性地关闭特定基因表达的新技术 ,将为基因功能的研究提供一种快速、简便的全新方法 ,对功能基因组研究与人类疾病的基因治疗带来革命性的变革。那么 ,什么是小分子双链RNA干扰呢 ?从反义RNA谈起大肠杆菌是我们所熟知的与人类生活息息相关的肠道细菌。每个大肠杆菌都只有一个细胞 ,…     

microRNA对植物生长发育和病毒侵染的调控

microRNA (miRNA)是一类在真核生物中广泛存在的大小约22 nt的非编码小分子单链RNA, 它可以通过对靶标RNA的剪切或抑制靶标RNA的翻译调控靶标基因的表达. miRNA不仅参与了植物器官的形态建成, 还参与调控植物的信号转导系统等与生长发育相关的基因表达调控过程. 与植物抗病毒RNA沉默途径一样, miRNA途径也受到病毒沉默抑制子的干扰. 本文简述了miRNA介导的RNA调控途径和siRNA介导的RNA沉默路径的异同, 并对近几年miRNA在植物生长发育调控以及与病毒相互作用的研究进展进行了综述, 以求进一步理解真核生物基因表达调控的多层次性及复杂性.     

埃博拉病毒病:病原学、致病机制、治疗与疫苗研究进展

2013年12月始,埃博拉病毒病在几内亚、利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚4国暴发.其病原体——埃博拉病毒(Ebolavirus)于1976年被首次分离,为单股负链、不分节段、有囊膜的RNA病毒,属丝状病毒科,分5种,包括扎伊尔型、苏丹型、本迪布焦型、塔伊森林型和莱斯顿型.其基因顺序为3′端-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5′端.埃博拉病毒属于A类病原,致病能力极强,操作活病毒需在生物安全4级实验室进行.其主要靶细胞是血管内皮细胞、肝细胞、巨噬细胞和树突状细胞等,通过抑制天然和获得性免疫应答反应,增加血管通透性,引起肝脏等多脏器损伤,引发发热、出血、多器官功能衰竭和休克等症状.目前尚无批准上市的特异治疗药物和疫苗,处于研发或临床试验阶段的治疗药物包括:(ⅰ)抗流感病毒药物T-705可能阻碍埃博拉病毒在细胞内增殖,从而遏制感染;(ⅱ)ZMapp包含3种人源化的单克隆抗体,属优化的鸡尾酒疗法;(ⅲ)基于RNA干扰的基因治疗药物TKM-Ebola;(ⅳ)凝血调节因子、炎性介质制剂,如源于丝虫的抗凝蛋白rNAPc2等.处于研发阶段的疫苗有:(ⅰ)复制缺陷型疫苗,安全性好,但诱导免疫的时间较长;(ⅱ)减毒复制型疫苗,效果好,但存在安全隐患.开展深入的病原学、免疫病理和致病机制研究,将有利于治疗药物和疫苗的研发.同时,应推进有希望的治疗方案和疫苗进入人体临床试验阶段.     

中国药物研发的新机遇:基于医药大数据的系统性药物重定位

在科研资源相对有限的前提下,如何提高药物研发的投入产出比,最终为全社会提供安全、有效和廉价的药品,是一个对我国生物医药基础和应用研究均具有重大意义的问题.面对国际上原创新药研发投入逐年增高且失败风险逐年增大的趋势,挖掘已有药物新的适应症(旧药新用或药物重新定位)能够在一定程度上有效规避研发风险、降低研发成本、加快药物上市的步伐从而迅速满足临床用药需求,因而成为众多国际制药企业重视和采用的一种战略.随着药物生物信息学的发展,药物重定位策略正从依赖临床观察的经验性研究,朝着基于大规模组学和医药大数据分析的系统性研究转变.本文将着重介绍国际上一系列用于挖掘和指导药物重定位的医药大数据挖掘方法,如基于基因表达谱联系图、全基因组关联分析、化合物-蛋白互作组、药物副作用等.参考和借鉴上述各种前沿技术,将有助于我国科研工作者开发和改进适应我国国情的药物重定位技术,特别是中药的适应症拓展,从而为我国带来社会和经济效益.     

药物的受体

各种类型的药物,防治不同的疾病.可是,为什么这些药物会产生疗效呢?远在上世纪初,德国药物学家埃尔利希(Ehrlich)就设想生物体的细胞有着“侧链”,各种细胞侧链的组成和形象并不相同.药物与寄生在人体内病原体的细胞结合,才发挥毒性而杀伤这种病原体.人细胞的侧链与病原体的不同,药物便不与它结合,因而无碍于人的生命.如果也能有某种     

从人到线虫的RNAa现象

RNA干扰(RNAi)原理的发现,使人们认识到小RNA-Argonaute通路介导的基因调控总是负性的,即导致基因表达沉默.2006年RNAa(RNA activation)现象的发现颠覆了这一看法,也引发争议.RNAa首先发现于人等哺乳类细胞,是由靶向基因启动子的、小RNA指导的RNAArgonaute通路对基因转录/表观遗传的正性调控.在RNAa过程中,小RNA与Argonaute蛋白形成RNA-蛋白复合物并进入胞核,与染色体上的靶位点结合,导致靶位点的组蛋白修饰等表观遗传的改变从而在转录水平激活基因表达.最近多项在线虫中的研究显示,线虫内源性22G-RNA指导Argonaute蛋白CSR-1在表观遗传水平促进内源性基因表达,以及微小RNA介导的RNAa,从而确立了RNAa是一种至少从线虫到人细胞进化保守的细胞机制,并揭示了小RNA基因调控通路的复杂性和功能多样性.     

可自动释放药物的微芯片

美国科学家通过为7名妇女皮下植入微芯片,首次成功地实现通过微芯片输送骨质疏松症药物. 这项装置有朝一日也许能让病人免于每日注射药物,并让医师能远程调整剂量. 这种药物微芯片的大小和心律调节器相当,内含每日剂量药物.药物存放在芯片中的各个小管中,这些管子会在预先设好的时间,或是在无线讯号要求芯片释出药物的时候打开.每个小管由纳米薄度的黄金覆盖,以保护或避免药物流出.无线讯号会让黄金熔解,因此药物能流入血液中.     

乙型肝炎抗病毒药物研究进展

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)在世界范围内流行,能够引起急、慢性肝炎,其中长期慢性感染可增加肝硬化及肝癌的发病风险.抗病毒药物治疗是控制HBV慢性感染的有效方法.目前应用于临床的抗HBV药物主要有两类:α干扰素和核苷(酸)类似物.这两种药物虽然可以抑制病毒复制,减轻或消除肝脏病理损害并有效阻止病情向肝硬化和肝癌发展,但并不能有效地达到HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)使其转阴并清除病毒共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA),所以HBV慢性感染很难治愈.近年来,随着人们对HBV研究的深入,针对其复杂的感染机制及病毒与宿主免疫系统之间相互作用的不同靶点药物被相继开发出来.本文对近年来在病毒直接靶向和宿主靶向药物(一些目前正处于临床试验阶段),以及免疫治疗药物研发方面所取得的进展进行综述.此外,还对高通量筛选技术(unbiased high-throughput screens)寻找新的抗病毒化合物,以及老药新用的策略用于抑制HBV进行了探讨.     

“血战”之药物篇

从街上的广告牌到电视屏幕再到各种杂志,在美国,你随处可见治疗高血压和高胆固醇的药物.所有这些药物占据了750亿美元的全球市场份额.而且,他汀类药物上市才短短20年,就已成为地球上最畅销的药物.然而,研究者已经提出了质疑,在一个人得心脏病之前为其开出降胆固醇和降血压的药物是否有效,而且关于药物副作用的问题也使人不得安宁.同时,使用新方法治疗这些疾病的新药也正在研发中.