靶向Wnt/β-catenin信号通路抑制剂研究进展

Wnt/β-catenin信号通路高度复杂,与Notch通路、Hedgehog通路等都有密切联系,参与机体胚胎发育、调控生物体细胞增殖、代谢等多个方面.研究发现,该信号通路的异常激活与肿瘤密切相关.据汤森路透数据库统计发现,截至2014-04-24,共报道Wnt信号通路抑制剂228个,主要分为受体抑制剂和胞内小分子抑制剂等.本文综述了Wnt/β-catenin信号通路抑制剂及其调控机制,旨在为肿瘤预防与治疗提供新素材.     

Wnt通路中β-catenin在恶性肿瘤中的异常表达

在肿瘤生物学的研究中,Wnt信号通路具有举足轻重的作用.Wnt家族基因编码一组糖蛋白信号分子,这些糖蛋白分子激活的信号通路在人类不同肿瘤中的作用是相互交织的.Wnt信号通路有三种模式,而经典的信号通路与癌症的发生有着十分密切的联系,β-catenin是Wnt经典信号通路正向调节重要效应物,其在胞质内降解及在核内积累可激活一系列靶基因的转录导致肿瘤的发生.了解这条通路在肿瘤发生过程中具体的分子机制有助于为临床诊断提供依据,为早期干预治疗提供方法.     

Wnt/β-catenin信号通路对舌味觉乳头发育及舌癌的调控作用

Wnt经典信号通路(Wnt/β-catenin信号通路)在小鼠舌味觉乳头的早期发育以及味蕾再生过程中具有重要的调控作用,该信号通路的关键因子的缺失或者过表达可导致舌味觉乳头发育缺陷以及味蕾功能异常.此外,Wnt/β-catenin信号通路在成体舌的异常还与舌癌的发生有关.     

长期有氧运动上调老年大鼠骨组织中Wnt/β-catenin通路

为探讨长期有氧运动对年老大鼠骨组织中Wnt/β-catenin通路的影响,将实验分为:青年组(Young),年老大鼠组(Old),年老大鼠+运动组(Old+EX),运动为跑台运动,持续12周.结果发现:与青年组大鼠相比,老年组大鼠的股骨和L2-5段椎骨的骨密度(BMD)明显下降,股骨的极限载荷和刚度明显降低;年老大鼠经过长期有氧运动后,股骨和L2-5段椎骨的骨密度、股骨的极限载荷和刚度都得到明显增加.实时定量PCR结果显示老年组大鼠的股骨中Wnt1,Wnt3a,Lrp5,Axin2和ctnnb1的mRNA水平明显降低,但长期进行有氧运动的老年组大鼠股骨中Wnt1,Wnt3a,Lrp5,Axin2和ctnnb1的mRNA水平得到明显增加.可以认为长期有氧运动可上调老年大鼠骨组织中Wnt/β-catenin通路,有助于减轻或延缓年老大鼠的骨质丢失.     

Wnt/β-catenin信号途径在DDR和氧化应激中的作用

Wnt/β-catenin信号途径在调控基因表达与DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)中具有重要作用.氧化应激是导致DNA损伤的主要原因,且可以影响Wnt信号.首先总结了Wnt/β-catenin信号途径和DDR,然后综述了Wnt/β-catenin信号途径在DDR和氧化应激中的作用及分子机制,以期为DNA修复缺陷性肿瘤提供更有效的治疗策略.     

经典Wnt信号通路与弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病机制虽未完全阐明,但研究显示与信号通路表达异常有关,如经典Wnt通路。在DLBCL发病机制的研究中观察到经典Wnt通路的重要下游因子β-catenin的表达和核内定位。同时证据显示经典Wnt通路不仅与DLBCL发病机制有关,还和DLBCL临床分期密切相关,经典Wnt通路通路有可能成为治疗DLBCL潜在的有用靶点。     

Wnt/β-连环蛋白通路在免疫检查点抑制剂耐药中作用的研究进展

Wnt/β-连环蛋白信号通路是癌症领域最热门的分子靶点之一,与许多恶性肿瘤的发生和发展密切相关. Wnt/β-连环蛋白信号通路还广泛应用于肿瘤免疫调节,异常活化的Wnt/β-连环蛋白与肿瘤免疫抑制微环境密切相关.目前,免疫检查点抑制剂的研究和应用已相当广泛,但是以靶向程序性死亡受体1 (programmed cell death protein 1, PD-1)/程序性死亡配体1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)为代表的免疫检查点抑制剂存在患者响应率低和耐药的问题. Wnt/β-连环蛋白的激活会抑制肿瘤微环境CD8⁺T细胞的浸润,抑制抗肿瘤免疫反应并诱导免疫检查点抑制剂耐药.重点讨论了Wnt/β-连环蛋白信号通路与免疫检查点的关系,并对Wnt/β-连环蛋白抑制剂联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展进行综述.     

KRT15通过Wnt/β-catenin信号通路促进乳腺癌细胞增殖与侵袭并抑制铁死亡

乳腺癌是女性最常见的癌症类型。既往研究表明,角蛋白15(Keratin 15,KRT15)参与调控多种恶性肿瘤的发生发展。然而,目前KRT15在乳腺癌中的调控机制尚不清楚。本研究中,我们发现在乳腺癌细胞过表达KRT15可促进其增殖、侵袭和上皮-间质转化,并抑制凋亡,而敲减KRT15则表现出相反的表型。此外,通过Western blot和铁比色检测发现KRT15抑制乳腺癌细胞铁死亡,KRT15过表达的乳腺癌细胞Wnt/β-catenin通路相关蛋白表达量增加。因此,KRT15可能通过增强Wnt/β-catenin通路抑制铁死亡在乳腺癌发展中发挥作用,提示KRT15是乳腺癌的潜在驱动基因。     

Wnt信号通路与干细胞定向分化

Wnt信号通路在胚胎发育过程中参与背腹轴的形成、细胞极性的建立以及决定细胞命运.利用干细胞定向分化模型可在体外培养条件下探索Wnt信号通路在哺乳动物早期胚胎发育过程中的分子机理,了解其信号网络对干细胞定向分化中各个事件的调控机制.本文通过综合近期Wnt信号通路的研究,阐述经典Wnt信号通路(Canonical Wnt signaling pathway)在干细胞定向分化中的作用.     

Wnt信号通路在肝纤维化中的作用

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质合成与降解失衡,是多条细胞信号转导通路和一系列细胞信号分子网络共同控制的结果。Wnt信号通路包括经典通路和非经典通路,参与调控细胞的分化,癌变,凋亡,机体免疫及应激等生理病理过程。最近有研究表明Wnt信号通路与肝星状细胞的活化及肝纤维化的发生相关。本文就Wnt通路的组成分子,信号转导路径,在肝纤维化发展中的作用做简要综述。     

Wnt信号通路在卵泡发育中的调控研究

卵巢是维系女性生育的重要器官,主要功能是产生卵子,完成人类繁殖的任务.卵泡作为卵母细胞发生和发育的基本功能单位,控制着雌性哺乳动物所有的生殖活动.近几年的研究显示,Wnt信号通路在调节卵巢卵泡发育和类固醇生成等方面发挥重要作用,在卵巢早衰、卵巢癌等女性生殖疾病中起到重要调控作用.就Wnt信号通路对卵泡发育的影响及其作用...     

Notch和Wnt信号通路联合对雏鸡听觉毛细胞再生的影响

哺乳类听觉毛细胞(hair cell,HC)损伤后无法再生,鸟类听觉毛细胞损伤后可以再生,研究鸟类毛细胞再生机制将会为研究哺乳动物毛细胞再生提供理论依据.本文选取出生后7d的小鸡作为动物模型,对小鸡基底乳突(basilar papilla,BP)进行体外培养,研究鸟类基底乳突毛细胞再生过程中Notch和Wnt信号通路的作用.研究结果表明:Wnt(Wnt/β-catenin)信号通路与Notch信号通路都对毛细胞的再生作用显著,新生的毛细胞主要来源于支持细胞(supporting cell,SC);抑制Notch信号通路会促进支持细胞转分化变成毛细胞,这个过程会消耗大量的支持细胞,毛细胞的正常功能离不开支持细胞的营养和支撑,支持细胞的过度消耗对长远再生是不可取的;Wnt通路的激动可以促进支持细胞的增殖.本文联合2种信号通路,同时抑制Notch信号通路、激动Wnt信号通路,使大量支持细胞转分化形成毛细胞并不断促进支持细胞的增殖,使毛细胞的再生效果达到最佳状态.     

天然提取及人工合成呫吨酮类化合物的抗肿瘤活性研究进展

呫吨酮又名二苯并-γ-吡喃酮,它的衍生物广泛存在于自然界中,是药用植物的有效成分之一。由于呫吨酮类衍生物在其线形排列的三个环上具有酚性官能团,大多具有丰富的生物活性和药用价值。本文通过查阅大量文献资料,对近年来天然提取及人工合成呫吨酮类化合物的抗肿瘤活性进行归类,以有利于该类化合物的研究与应用。     

miRNA-330在宫颈癌组织中的表达及对癌细胞活性的影响

目的 探讨微小RNA-330(miRNA-330)在宫颈癌组织中的表达及对癌细胞活性的影响.方法 收集70例宫颈癌患者的宫颈癌组织标本和癌旁组织标本,因子宫肌瘤而切除全子宫的50例患者组织标本.体外培养人宫颈癌细胞株CCL-2,脂质体2000转染miRNA-330空载体质粒(空载体组)、miRNA-330-inhibitor质粒(miRNA-330-inhibitor组),未转染的细胞作为空白对照组.RT-PCR检测miRNA-330表达,CCK-8检测细胞存活率情况,划痕实验检测细胞迁移能力,Transwell小室实验检测细胞侵袭能力,Western blot检测缺氧诱导因子-1α、β-catenin、Ki-67、Caspase-3蛋白表达水平.结果 宫颈癌组织中miRNA-330表达水平明显高于宫颈癌旁组织和子宫肌瘤组织,缺氧诱导因子-1α蛋白表达水平明显高于宫颈癌旁组织和子宫肌瘤组织(P<0.01).miRNA-330-inhibitor组细胞中miRNA-330表达水平明显低于空白对照组和空载体组(P<0.01);miRNA-330-inhibitor组细胞中缺氧诱...     

半枝莲抗肿瘤药理活性及机制研究进展

中药半枝莲在抗肿瘤方面的作用已得到学术界的普遍认可,本文总结了近年来国内外半枝莲抗肿瘤活性的研究进展,对半枝莲抗肿瘤活性的药理研究方法及作用机制探讨进行了综述,为充分利用半枝莲资源,进行抗肿瘤创新药物的研究和开发提供依据.     

抗肿瘤靶向给药系统的研究进展

目的综述及讨论近五年来抗肿瘤靶向给药系统的研究进展。方法以纸质材料和数据库资源为主,查询万方、维普、Pubmed等数据库有关抗肿瘤靶向给药系统研究进展的资料。结果选取其中有代表性的文献进行总结与讨论。结论靶向给药系统效果理想,在治疗肿瘤方面将发挥出更多的作用。     

Regulation of canonical Wnt/β-catenin pathway in the nucleus

Canonical Wnt/β-catenin pathway plays a central role in development, homeostasis, as well as tumorigenesis. The regulation of the pathway involves various and complicated mechanisms, including the extracellular, intracellular and endonuclear regulation. As the key component of the pathway, the Lefl/Tcfs-β-catenin complex is also the key target of regulation in the nucleus. In the current review, we are going to summarize the regulators in the nucleus which can modify the transcrip- tional activity of the Wnt/β-catenin pathway.     

中药蛹虫草的抗肿瘤活性及机制研究

中药治疗肿瘤越来越受到医学界的重视,研究了中药蛹虫草及其人工培植品的主要抗肿瘤相关活性成分的特点及药理作用,探讨了蛹虫草及其人工培植品的抗肿瘤作用及其抗肿瘤机制.随着研究的深入,中药蛹虫草及其人工培植品对人类抗肿瘤将发挥重要作用.     

TGF-β/Smad7信号通路在狼疮肾炎患者肾损害中的作用研究

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种全身性自身免疫病,以多系统、多脏器损害为特征,肾脏损伤是SLE的重要脏器受损之一,影响预后,是风湿病领域的研究热点。本课题将以狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)为研究对象以期发现TGF-β/Smad信号通路在狼疮肾炎发病中的作用及Smad7对该通路的影响。各入组60例LN为实验组及原发性肾小球肾炎患者作为健康对照,(1)探讨LN病人TGF-β、Smad基因的表达。(2)通过MTT、ELISA、PT-PCR、免疫组化方法对狼疮肾炎、原发性肾小球肾炎患者血清、尿液、肾组织中TGF-β、Smad、Smad7的表达差异,以期发现TGF-β/Smad信号通路在狼疮肾炎发病中的作用及Smad7对该通路的影响。ELISA法检测两组患者血清、尿液中TGF-β的含量,观察组较对照组含量高,P<0.05,有统计学意义。RT-PCR半定量分析发现TGF-β、Smad7 mRNA表达观察组与对照组比较差异有显著性(P<0.05),患者肾组织TGF-β、Smad7蛋白主要表达在皮质肾小管上皮细胞内...     

维甲酸抗肿瘤作用的研究进展

自从维甲酸（ＲＡ）被用于诱导分化治疗恶性肿瘤,特别是被用于治疗急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）以来,人们对其进行了广泛的研究．一方面对其分子结构进行改造,以寻找高效低毒的维甲类抗肿瘤药物．另一方面对其抗肿瘤机制进行深入研究．维甲类药物抗肿瘤机制包括抑制增殖、诱导分化、促进凋亡、增加免疫等多个方面,它在体内的作用是通过一系列信号传递系统实现的．对最近十多年来维甲类抗肿瘤药物的研究状况作了扼要的综述