中药特异质肝损伤易感因素的代谢组学研究:以何首乌制剂为例

药物特异质肝损伤的易感机制是当前临床毒理学研究的难点.本研究以何首乌制剂——润燥止痒胶囊为例,结合临床病例分析,采用代谢组学探讨其肝损伤可能的易感机制.病例分析表明润燥止痒胶囊相关肝损伤具有较典型的特异质属性,且与免疫异常活化有关.在正常小鼠上,灌胃润燥止痒胶囊对肝功能生化指标和肝组织病理无显著影响;在易感模型小鼠,免疫应激造模因素并未引起肝损伤表型,仅伴随肝组织少量炎性免疫细胞浸润,但从代谢组学可见组氨酸和丙氨酸等代谢通路显著上调(P0.01)和色氨酸等代谢通路显著下调(P0.01),提示代谢重编程可能是其肝损伤易感因素的重要内在机制;而在免疫应激易感因素基础上,灌胃润燥止痒胶囊引起了显著的肝损伤表型,并伴有肝组织大量炎性免疫细胞浸润和炎症反应,同时代谢组学上亦表现为花生四烯酸、亚油酸、甘油磷脂、胆汁酸等与炎症相关代谢通路的显著改变.综合提示代谢重编程可能是药物特异质肝损伤易感性的重要机制之一.基于易感因素相关的代谢紊乱通路,筛选发现了亚油酸、骨化二醇、18-羟基皮质酮等10个生物标志物可较好地识别易感模型动物(ROC分析中AUC均大于0.9),对临床识别易感人群具有潜在的应用价值.     

医学真菌学研究进展

医学真菌学是研究病原真菌和条件致病菌对人类致病的机制、临床诊断、治疗和预防的一门重要学科.现在已知的能引起人类疾病的真菌约有300余种,其引起疾病的表现多种多样.真菌病尤其是深部真菌感染病例数日益增多.真菌病已成为影响人类生活质量、威胁生命健康的重要疾病之一.近年来,随着重要病原真菌基因组测序的基本完成.对其毒性因子的研究深入而广泛.过去几年真菌感染的诊断获得了明显的进步,其中一些新方法可用于感染的早期检测.然而,就敏感性和特异性来讲也出现一些不理想的结果.需要强调的是,传统的真菌镜检、培养和组织病理学检查等方法仍是常规临床实验室里最可靠的方法.真菌耐药的报道日益增多,目前的研究一方面进一步探讨抗真菌药物产生耐药的机制、传播方式、耐药性与临床治疗的关系,以及建立标准化抗真菌药物敏感试验,从而控制耐药性的进一步发展;另一方面加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌.中药副作用小,来源广,价格低廉,较少出现耐药等,使研究开发抗真菌中药具备良好前景.     

从药物遗传学到个体化医学

长期以来,人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的剂量服用同样的药物.但科学的发展已经使人们认识到,药物反应(包括疗效和毒性)存在着极大的个体差异.了解此类个体差异的机制,对于临床合理用药和新药开发均具有重要的意义.     

血海撒网捕捞诊断靶标技术取得进展

肝纤维化的非创伤性检测手段研究, 一直是临床应用研究的一大热点. 最近研究报道, 利用定量蛋白质组学手段, 发掘了一批肝纤维化分级相关的血浆蛋白候选标志物, 为推动临床上对肝脏纤维化非创伤性精确诊断提供了重要数据     

表达血管内皮生长因子受体2胞外全长片段的重组鼠沙门氏菌对小鼠肿瘤的预防作用

研究目的基因在减毒鼠伤寒沙门菌中的稳定表达及以减毒鼠伤寒沙门氏菌为载体的口服基因疫苗体内代谢情况, 并探讨重组疫苗菌防治小鼠肿瘤的可行性. 将真核表达载体pcDNA3.1+/VEGFR2_(n1-7)导入鼠减毒伤寒沙门氏菌SL3261中构建口服重组疫苗菌疫苗SL3261-pcDNA3.1+/VEGFR2_(n1-7). 通过PCR扩增检测真核表达载体中真核启动子CMV; 通过透射电子显微镜下检测重组疫苗菌形态和鞭毛结构, 观察连续传代后重组疫苗菌内目的基因能够稳定表达且不影响重组疫苗菌的生长特性. 重组疫苗菌经由灌胃对小鼠进行基因免疫后, 透射电子显微镜下在小鼠的肝、脾、小肠、大肠组织中可检测到减毒沙门氏菌的分布. 2周后用CT-26小鼠结肠腺癌细胞进行攻击, 疫苗组小鼠肿瘤生长明显受抑制, 且生存期远远超过对照组小鼠(P<0.05), 免疫组化显示免疫组小鼠肿瘤组织内CD4⁺及CD8⁺ T细胞浸润. 肿瘤组织超微结构显示疫苗组小鼠肿瘤细胞分化较两对照组为好. 本研究证实外源性目的基因能够在鼠减毒沙门氏菌中长期稳定表达, 且不影响沙门氏菌的生长特性; 并且该重组疫苗菌可将具有治疗性目的基因带入机体并产生抗瘤效应而本身对机体无明显的毒性效应, 为减毒沙门氏菌作为口服基因疫苗的载体及其在体内的分布代谢提供了理论依据, 为肿瘤的预防和治疗提供一条简便、安全、有效的途径.     

中药山豆根的神经毒性:从人到动物

中药的毒性研究 ,一直是我们所忽略的 .其实即便是我们的传统中医理论 ,还是强调“是药三分毒” .种种原因致使信奉“纯中药制作 ,无任何毒副作用”观点的人并非少数 .我们以中药山豆根为例 ,从临床患者与神经影像学改变到大鼠神经电生理及神经病理损害作一介绍 ,证实其对大脑基底神经核和海马的病理改变 ,提示其肯定的神经毒副作用 .即自然界一些化学及植物的环境暴露因素可能是帕金森病的病因之一 .同时认为对中药现代化的生物化学及分子生物学方面的研究应该加强     

基于语音的抑郁症识别

抑郁症是世界范围内常见的精神疾病之一,抑郁症患者往往长期伴随情绪低落,如悲伤内疚、低自尊、兴趣丧失、功能减退等,对个人、家庭及社会造成了巨大损失.抑郁症的发病原因复杂,临床诊断存在一定的困难,有必要寻找一种更加便捷、客观、高效的方式来辅助抑郁症的快速识别.语音作为一个相对客观且容易获得的变量,具有其潜在的价值.本研究旨在构建基于语音的抑郁症识别模型,探究语音与抑郁症之间的关系.收集了103名被试(45名抑郁症患者,58名健康人)的语音数据,实验组为临床确诊的抑郁症患者,年龄在23.8~44.6岁之间,控制组为健康人,年龄为20.1~41.7岁.我们采用了3(情绪状态:正性、中性、负性)×3(任务类型:语言问答、文本朗读、图片描述)的实验设计,运用机器学习的分类算法——逻辑回归(LR)来构建抑郁识别模型.实验结果表明,语音的抑郁识别精度可以达到82.9%.本文采用机器学习方法,基于语音变量建立有效的抑郁症自动识别模型,为抑郁症的辅助识别提供客观的指标和依据.     

基于“时间窗”的中西药注射剂序贯用药风险防控新策略

中药和西药联合使用在我国非常普遍,若不合理联用有可能引发严重不良反应,特别是中、西药注射剂联用是导致临床严重不良反应的重要因素之一.中、西药注射剂序贯使用时,是否要考虑用药间隔,是否可以通过建立安全用药"时间窗"避免中西药物相互作用,从而降低不良反应发生风险,值得深入研究.为此,本文以临床上不良反应报道较多的药物联用组合双黄连和利巴韦林注射剂为例,提出基于"时间窗"的中西药注射剂序贯用药风险防控的新设想.研究结果表明,给实验动物同时注射上述两种注射剂,可引起由补体系统成分C5介导的类过敏反应,而二者单独使用时类过敏反应均不明显.进一步对此药物组合不同时间间隔给药方案的考察表明,在4 h以内的不同时间间隔进行序贯给药,仍会引起明显的类过敏反应;而给药间隔超过6 h后类过敏反应则较不明显.进一步基于血清代谢组学分析,也证实了双黄连和利巴韦林注射剂的安全用药"时间窗".上述研究结果提示,中、西药序贯使用所导致的药物不良反应确实存在"时间窗"现象,在"时间窗"之后间隔用药可显著降低不良反应发生风险,为提高中药和西药联合使用的安全用药水平提供了新的视角和思路.     

基于认知图谱的心理实验标准化测试平台调研

当前精神障碍的诊断评估主要依赖于心理筛查量表和医生诊断,而很多精神障碍的临床表现比较复杂,且具有相似的外显临床症状,难以依靠现有测量方法从内在机制上进行精准区分.我们调研了国内外现有的心理实验测试任务集,分析并比较现有任务集的特征及优劣势,发现基于认知图谱构建心理实验标准化测试任务库,搭建网络和移动多种施测平台,有助于采集大规模的心理特征结构化数据.这些任务可用于构建客观、高效、可靠的精神障碍量化评估工具、指标和模型,以期对多重精神障碍进行多维度心理特征的量化评估,应用于复杂精神障碍进行精准分类,服务于精准医疗.更重要的是,标准化测试平台也将有助于正常人群认知行为测量,增强心理测试的标准性和可比性.     

马兜铃种子的化学成分

马兜铃是马兜铃种植物Aristolochia debilisS.et Z.的果实,为治疗高血压的有效中药之一。据最近锤荣赓的临床报告,它的疗效和萝芙木(Rau-wolfia spp.)制剂相仿(约70%),而毒性则此萝芙木     

生理毒代动力学模型在化学品生态风险评价中的应用

环境化学品分布于生物特定器官或组织(如肝、肾)的靶点浓度,是评价其毒性效应所需的关键信息.受实验技术和条件等限制,仅通过整体动物实验难以实现化学品生物体内靶点浓度的高通量获取.生理毒代动力学(physiologically based toxicokinetics,PBTK)模型则可定量描述化学品在生物体内吸收、分布、代谢、排泄过程,预测化学品在生物体内浓度随时间的变化,关联化学品的环境暴露浓度及靶点浓度.PBTK模型可进一步用于体内(in vivo)-体外(in vitro)毒性测试数据的外推、生物的跨物种外推等,在化学品生态风险评价与管理中发挥重要作用.本文概述了PBTK模型的基本概念及构建PBTK的方法,介绍了现有PBTK模型在化学品生态风险评价中的应用,并对PBTK模型的发展趋势进行了展望.     

非线性化学指纹图谱技术在鉴别和评价甘草及其临床应用中的作用

非线性化学指纹图谱技术是一种从非线性化学的角度来研究中药的新技术.采用非线性化学指纹图谱技术,获得了来自4个不同产地的甘草样本以及其他14种中药的诱导时间相同的非线性化学指纹图谱,并用一种基于相似系统理论的新方法进行了相似度计算.非线性化学指纹图谱的直观信息、相似度计算结果都能很好地将甘草从其他中药中鉴别出来.根据甘草指纹图谱诱导时间与检测用量的关系,计算了4个产地甘草活性成分的整体相对含量,并建立了4个不同产地甘草活性成分的当量关系.非线性化学指纹图谱技术为甘草的鉴别和评价提供了一种新的方法,为甘草的临床用药以及配伍提供用量依据,对提高中药用药安全和疗效稳定具有积极作用.     

青蒿素与疟疾:药物激活、作用机理及抗药性的研究进展

如能及早确诊并合理救治,疟疾是可以通过抗疟药来治愈的.然而,抗药性疟原虫通常在一种新型药物的大规模使用后的数年内就会出现.随着疟原虫几乎对所有类型的抗疟药均产生了不同程度的抗性,青蒿素类药物联合疗法(ACTs)也由此成为治疗疟疾最重要的手段.不幸的是,已有报道称在东南亚地区采用青蒿素或ACTs治疗后出现了延迟原虫清除的现象,这也让研究者们对青蒿素及其衍生物治疗在未来发生完全失效的可能感到担忧.本文简要综述了青蒿素的药物激活、作用机理、药物靶点及可能的抗药性机制等研究的进展;对抗药性的定义、青蒿素组合用药中伴侣药物的选择,以及当前为消除疟疾采取全民用药的努力等问题作了讨论.与此相关的议题已有大量的研究和文献报道,由于篇幅有限未能逐一列举.此外,本文所讨论的某些问题仍存争议、还需深入的研究方能解答.     

降低纳米毒性的途径及其机理研究进展

纳米材料广泛应用在光照疗法、光声成像、癌症的早期诊断、药物转运和组织工程学等领域,通过应用或无意释放的形式进入植物、动物、人体和生态环境,带来了潜在的环境和人类健康风险.在纳米材料广泛应用或释放到环境之前,亟需探索降低其生物毒性的方法和机理.本文通过对纳米颗粒的物理化学属性,包括尺寸、纯度、表面性质(表面电荷、亲疏水性和表面修饰)以及纳米材料与细胞相互作用的环境条件,包括暴露剂量、暴露时间、反应/作用介质等的调整来探讨降低纳米毒性的方法.同时从细胞及亚细胞结构的生理生化损伤、氧化应激、基因、蛋白质和代谢5个方面来阐述纳米颗粒产生毒性及降低其毒性的途径、机理,并对今后降低纳米毒性的相关研究进行展望.     

多功能纳米CT造影剂的研究进展

计算机断层扫描(CT)具有适用面广、价格相对低廉、高效性和高分辨率等特点,是使用最广泛的无创临床成像技术之一.尽管CT的分辨率远高于传统X射线和其他几种成像技术,但因为成像原理的限制,CT很难分辨软组织的微小变化.为增强软组织的对比度,提高疾病诊断的准确性,人们研制了多种CT造影剂.临床上最早使用的CT造影剂是小分子碘化物,但它们具有毒性和循环时间短的缺点限制了其进一步应用.开发纳米尺寸的造影剂能有效增加循环时间,降低造影剂副作用.除了含碘纳米粒子,基于重金属的纳米粒子,如金、钽、镧系、铋等均可作为高效的CT造影剂.这类新型纳米CT造影剂具有更好生物相容性和更长循环时间,在血管和肿瘤的可视化成像中有十分明显的优势.此外,将CT和其他成像技术,如磁共振成像和超声成像等联合使用,则可以实现优势互补,为临床诊断提供更精确、清晰的图像,为疾病的诊治提供更多个体化诊断信息.考虑到目前疾病诊治,尤其是癌症诊治方面存在的问题,整合了诊断和治疗功能的诊疗一体化制剂更适合临床应用.将CT成像和各种治疗方式结合在一起,即开发基于CT成像的多功能诊疗制剂,可以实现对疾病的实时成像和监控治疗.本文介绍了CT成像的基本原理和当前常用的几种CT造影元素,包括碘、金、铋、钽、镧系元素等,综述了目前多功能纳米CT造影剂的研究现状、发展趋势和面临的问题.     

当前环境生态学研究的铝

铝的环境生态学研究,随着酸雨问题正在国外掀起高潮。现已普遍认为铝是一个新的有毒元素,尤其在酸雨地区及酸性分壤地带,由于地表水和土壤的酸化,铝已成为死鱼、森林枯萎及农业减产的关键致毒因子。实际上,在五十年代以前,就有大量涉及铝是农田减产的关键因子和对生态环境产生影响的报导。长期以来,涉及铝的毒性资料,在农学家、植物学家、生态学家和地球化学家之间缺乏交流,从而导致彼此工作重复,既浪费了研究经费,还推迟了关键性问题的重大突破。1983年9月加拿大多伦多大学植物系教授荷得生(T.C.Hutchinson)在“国际环境重金属会议”上对铝在酸性土壤及湖泊中毒性     

多种中药单体逆转肿瘤多药耐药性

耐药是癌症化学治疗的一个主要障碍,寻找逆转耐药性,尤其是多药耐药性(multidrugresistance,MDR)的药物是改善癌症化学治疗的一大任务.MDR很大程度是由于细胞膜P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)过度表达,P-gp为一能量依赖型药泵,能将抗癌药物泵出MDR细胞外,导致药物不能积存于细胞内.已知钙通道阻滞剂(calcium channel blocker,CCB)维拉帕米(verapamil,VRP)能逆转P-gp介导的MDR,然而维拉帕米很强的心血管作用限制了它在临床用于逆转MDR.因此,我们筛选了多种具有钙通道阻滞作用的中药单体,期望从中找出作用强而毒性较小的MDR逆转剂.     

大气污染与防治的过去、现在及未来

大气污染危害性本质上是大气污染物对人体健康和人类生存环境的影响.文章将大气污染与防治分为物理过程、化学过程和生物过程,阐述了如何用数学方法与计算机技术描述和计算这3个过程,对其发展历程及相互关联进行了系统评述.综合论述了大气物理、大气化学、源排放清单、大气环境监测、气象场预报、空气质量预报、源解析与溯源、大气污染对人类健康的影响、大气污染控制等方面的理论、技术和方法的发展沿革、现状与存在的问题.由于大气污染与防治物理过程、化学过程、生物过程及其数学描述方法和计算原理等极为复杂又交错影响制约,文章提出了大气污染危害性识别与控制的理论框架及核心科学问题,指出动态排放源清单反演与生成、颗粒物毒性识别、化学过程数据同化、健康风险预报预警、应急来源解析、动态优化控制等方面的理论、技术、方法和标准还不成熟,是未来发展的主要方向.另外,文章指出将大气污染物毒性与健康风险直接关联,可为大气污染应急优化控制和产业结构调整、能源结构调整与重污染源布局的优化问题提供更加直接和有效的科技支撑.本文提出的理论框架及核心科学问题的实现,将为找准污染源头、实现靶向治理、促进生态文明建设的客观需要发挥基本作用.     

影响纳米材料毒性的关键因素

随着纳米技术的发展,越来越多的纳米产品开始进入人们的日常生活,纳米材料的毒性因此成为人们日渐关注的问题.近年来,纳米材料毒性的研究取得了很大进展,包括体内和体外实验研究纳米材料与生物大分子、细胞、器官和组织的相互作用以及其引起的毒性.纳米材料通过诱导氧化应激和炎症反应等机制产生一系列毒性效应.纳米材料本身的物理化学性质对其毒性有决定性的影响,这些性质包括尺寸、形状、表面电荷、化学组成、表面修饰、金属杂质、团聚与分散性、降解性能以及"蛋白冠"的形成.阐明物化性质对纳米材料毒性的影响,对于纳米材料的合理设计和安全应用具有重要的意义.本文对影响纳米材料毒性的关键因素进行了总结和分析,对近年来纳米材料毒性效应的研究进展进行了综述.     

樟柳碱(Anisodine)对大鼠大脑皮层单个神经元放电的影响

樟柳碱是从茄科植物唐古特山莨菪(Scopolia tangutica)植物中提取出来的一个新的抗胆碱药,其化学结构和药理性质与东莨菪碱相似,中枢作用明显且毒性较小,临床上用于静脉注射中药复合麻醉获得良好效果。关于樟柳碱的中枢作用原理,据报道,此药能促进箭毒化猫大脑皮层乙酰胆碱(Ach)释放增加和皮层组织内Ach含量减少。利用离体大鼠大脑皮层