取代芳烃对水生生物的毒性模型

定量结构活性相关(QSAR)方法被广泛用来预测有机物的生物活性,其中线性溶剂化能相关法,辛醇-水分配系数法和分子连接性指数法等代表性的方法虽然能够成功地预测有机物对生物的毒性,但都没有完整反映出有机物对生物的毒性作用机理。本文以“靶学说”和“线性自由能理论”为基础,建立一种新的QSAR模型来研究有机物对水生生物的急性毒性。     

取代芳烃化合物对水生生物的急性毒性与其分子轨道能级的定量关系

定量结构-活性相关(QSARs)常被用来研究同系列有机化合物的某些生物毒性与其分子结构之间的定量相关关系.成熟的QSAR方程可以用来预测未知活性化合物的生物活性,这对于有毒化合物的初步筛选,降低毒性评价工作的昂贵费用都有着重要的意义.本文以“受体学说”和“线性自由能相关理论”为基础,将有机污染物的前线分子轨道能作为一种参数引入QSAR方法,研究了卤代苯、苯胺、苯酚等取代芳烃化合物对水生生物的急性毒性与其理化参数的定量关系.     

应用理论溶剂化变色参数预测取代芳烃对水生生物的急性毒性

定量结构-活性相关(QSAR)是对有机化学品进行危害性评价的必要手段之一.成熟的 QSAR方程可以应用于预测未知化合物的生物活性,这对于有毒化合物的初步筛选,降低评价工作的昂贵费用都有着重要意义.本文以“线性溶解能关系(LSER)”和“理论溶剂化变色参数”为基础,应用半经验分子轨道MNDO计算的结构参数,研究了卤代苯、苯胺、苯酚、硝基苯等化合物对发光菌(Photobacterium phosphoreum),大型蚤(Daphnia magna Straus)和呆鲦鱼(Pimephales promelas)的急性毒性与其结构的定量关系.     

神经网络对硫代磷酰胺酯类化合物的QSAR研究

O-乙基-O-芳基-N-异丙基硫代磷酰胺酯类化合物普遍具有较高除草活性,如何对其进行准确而全面的定量构效关系分析(QSAR)是设计高活性新结构药物分子的关键.人工神经网络(ANN)是信息处理新技术,具有非线性处理,自适应学习、容错抗噪音能力,通过学习确定输入输出间复杂的内部关系,实现对样品的识别与分类.本文建立了应用反传网络模型的药物分子设计软件ANNDMD-BP1;对该系列除草剂进行了QSAR分析,并与多元回归分析(MRA)进行了对比;辅助完成了农药新品种的分子设计与活性预测.     

QSAR法研究芳烃类化合物的生物毒性

有机芳烃类化合物中有许多为有毒化学品。本研究将分子轨道能和分子连接性指数等化合物表征参数,联合引入分子定量结构与活性相关(QSAR)的研究方法中,从分子结构与能量两种属性的角度,探索芳烃类化合物对水生生物和陆生哺乳动物的毒性作用,及其分子定量构效关系,进一步寻求毒理学中的生物替代性规律,为利用QSAR法研究生物替代毒性提供依据。     

应用量子化学MNDO方法预测取代氮杂环类化合物的生物活性

取代氮杂环类化合物作为合成除草剂和杀虫剂的中间体而日益得到广泛应用,研究其对水生生物的毒性效应具有重要意义。传统的Hansch模型、Free-Wilsons模型和线性溶解能相关模型常用于有机污染物的定量结构-活性相关(QSAR)研究,但该类模型或所需的分子结构参数较难获得,或缺乏明确的物理意义,因而制约了这类模型的应用。本文以分子间作用力理论为基础,采用量子化学MNDO算法计算的分子结构描述符,提出了一种新的QSAR模型,并成功地应用于取代氮杂环类化合物的QSAR研究。     

取代芳烃类化合物定量结构与活性相关研究

定量结构活性相关(QSARS)法起始于药物和杀虫剂研究,它是通过研究有机物生物活性与结构理化参数之间的相关性来预测新有机物的生物活性,指导新药及杀虫剂的合成,从而减少了不必要的摸索,节省了大量的费用和时间.     

打入市场的设计药物

药物设计总是反复试验的过程.药物公司过去常从天然化合物开始,该化合物一般来自人们已在传统医学中使用的本地植物.现在,他们很可能选用化学品,并任意试验它们,看哪一个具有生物活性,这一过程称为筛选.接着,他们选择最佳的候选物,或“提示”     

两亲分子有序组合体与生物活性分子的相互作用

丰富多样的两亲分子有序组合体在生命科学中扮演着十分重要的角色.因此,研究两亲分子有序组合体与生物活性分子的相互作用具有重要的理论和实践意义.近年来,本课题组在这方面开展了系列工作,主要包括绿色表面活性剂在水溶液中的组装行为及组装机制、两亲分子有序组合体与生物活性分子的结合特性、两亲分子有序组合体对药物性能的调控以及对药物的控制释放.本文在简要介绍国内学者相关工作的基础上,综述了本课题组的相关工作并对相关研究的发展方向做了进一步展望.     

有机污染物的混合毒性QSAR模型及其机制研究进展

环境有机污染物的联合暴露是一条普遍规律.化合物定量结构与活性相关研究(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型是研究有机污染物毒性的重要方法.本文以有机污染物的混合毒性及其机制研究为主线,将化合物按照毒性作用方式分为3类:非极性麻醉型、极性麻醉型和反应性化合物,并概述了3类化合物基于毒性作用机制的混合毒性QSAR模型.简单综述了非极性麻醉型化合物混合毒性的定量预测方法,发现非极性麻醉型化合物的毒性预测方法最为简单,仅由混合体系的总疏水性决定,可通过统一的QSAR模型预测;概述了极性麻醉型化合物混合毒性的定量预测方法,指出极性麻醉型化合物的混合毒性由混合体系总疏水性和氢键效应共同决定;重点解析了反应性化合物的混合毒性QSAR模型,发现由于反应性化合物作用机制较为复杂,目前仍缺乏统一的混合毒性定量预测方法.进一步从混合物组分、化合物之间相互作用和化合物与靶蛋白的相互作用3方面入手,综述了反应性化合物混合毒性QSAR模型的最新研究进展.最后指出,采用基因组学和代谢组学等更为先进的实验手段进一步揭示化合物的分子生物学机制,进而建立更为通用的有机污染物混合毒性预测方法是今后发展的方向.     

旋光异构体与药物的生物活性

当物质的分子组成具有不对称结构时,即具有旋光性。一些分子组成相同的药物,仅由于其旋光性不同,在药理作用的性质、强度,及药物代谢动力学过程等方面往往表现出很大的差异。药物旋光异构体与药物生物活性之间关系的研究,将在指导临床合理用药及开发新药等方面发挥重大的作用     

QSAR模型应用域的表征方法

定量构效关系(QSAR)模型是填补化学品环境安全数据空缺的重要工具.QSAR模型需要明确定义的应用域,才能合理地用于化学品管理.本文回顾了应用域的3种概念:描述符域、结构域和机理域.基于案例,重点介绍了基于分子指纹与相似性度量指标而计算结构域的方法、结构域的特点和优势.讨论了结构.活性地貌(structurc-acti...     

取代硝基苯类化合物的3D-QSAR研究

利用比较分子场分析法（CoMFA)研究了25种取代硝基苯类化合物对斜生栅列藻的急性毒性与其结构间的三维构效关系（3D－QSAR），得到了具有较强预测能力的3D－QSAR模型。在此基础上，更全面地剖析了化合物结构与活性之间的内在关系，为毒性作用机理的深入探讨提供了理论指导。     

含硫芳香族化合物的Free-Wilson分析法

在定量结构-活性相关(QSAR)分析中,Hansch的线性自由能关系是应用最普遍的关系式,但该方法也存在许多局限性.Free-Wilson法在QSAR研究中有其独特之处,该法特别适用于具有相同母体结构的化合物,并且该方法又不需计算各化合物的物理性质,并可给出各取代基在各位置上的活性贡献,虽然该方法得到的解并不提供反应与活性间的真正信息,但是它可为研究化合物的反应中心,确定化合物的致活机制提供有益的信息,同时它也可为超热力学计算提供建设性的参数.     

烷基醇化合物的定量结构活性相关及联合毒性预测

以麻醉性化合物烷基醇为研究对象, 测定了疏水性跨度很大的15种烷基醇对发光菌(photobacterium phosphoreum)15 min的急性毒性, 应用辛醇-水分配系数进行定量结构活性相关(QSAR)分析, 运用多次方程代替传统的线性方程对单一化合物毒性进行拟合, 得到了预测性很好的QSAR模型. 并且对烷基醇混合物的联合毒性进行了研究, 为了预测含强疏水性有机物的混合物的联合毒性, 对辛醇-水分配系数进行体积校正, 提出了等效辛醇-水分配系数, 建立了混合物联合毒性与等效混合辛醇-水分配系数的QSAR模型. 引入等效混合辛醇-水分配系数后, 使用线性模型就能成功地预测混合物的联合毒性.     

药物与试剂的控制释放——高分子膜的新用途

随着科学技术的发展,人类需要使用愈来愈多的药物与试剂等各种具有化学与生物活性的物质,来达到预定的目的。然而,在使用药物与试剂的过程中,人们发现,传统的使用方式存在不少缺点,它不仅浪费了药剂,产生了危害人类及环境的副作用,而且也达不到人们理想的效果。例如医生用药物给病人治病,希望药效能维持数天、数星期或更长的时间,直至病人恢复健康为止,但按照传统方式用药,总是一次投入大剂量,大大超过药物的有效浓度,即产生药效的     

稀土Nd(Ⅲ)与2-[(取代苯胺基)羰基]苯甲酸配合物的研究

[(取代苯胺基)羰基]苯甲酸类化合物具有突出的生物活性,可广泛用作植物生长调节剂、除草剂、杀虫剂、药物等方面.80年代Besan等人发现这类化合物与过渡金属的配合物具有更加优良的生物活性,本课题组曾筛选了其中几个配合物进行了数年田间实验,取得了明显效果.由于稀土离子在生物体内具有特殊作用,这类稀土配合物可望有成为有效的植物生长调节剂.     

手性磷酸催化的不对称Ugi四组分反应

正Ugi反应最早报道于1959年,是指将一分子醛或酮、一分子胺、一分子羧酸以及一分子异腈通过一锅法缩合生成具有类多肽结构的α-酰氨基酰胺的四组分反应.α-酰胺基酰胺结构广泛存在于各种生物活性分子、天然产物和药物分子中(图1),在新药发现中是一类优势骨架,也是一些重要有机分子的功能单元,因此这类化合物的合成一直是有机和药物化学家们关注的热点.     

电解池调控氮杂芳烃羧基化反应的位点选择性

<正>吡啶及相关的氮杂芳烃是药物、农用化学品和各种生物活性分子中最常见的结构单元,因此在生物医药、农药等领域有着重要的应用.氮杂芳烃直接官能团化为药物分子的合成提供了一种高效的方法,因此具有重要意义.该领域虽然已有大量研究报道,但反应的区域选择性主要聚焦在氮杂芳烃底物的电子和空间性质.近年来,通过催化剂的合理设计,提高或控制一些反应的区域选择性已经取得了很大进展,     

酚类化合物非单调剂量-效应毒理学机制的QSAR研究

环境内分泌干扰物具有独特的非单调剂量-效应曲线, 无法简单地以半数影响(致死)剂量(浓度)这一单一数值指标来表征其生物活性, 如何处理非单调剂量-效应曲线下的定量结构-活性关系(QSAR)是目前环境科学乃至生命科学一个充满挑战的未知领域. 研究发现, 双酚A等9种酚类化合物影响鲫鱼体外淋巴细胞增殖率的实验呈现特殊倒U型非单调剂量-效应关系, 为探索其可能的生化机制, 同源模建了芳烃受体配体结合区的结构, 通过分子对接分别模拟分析了这9种酚类化合物和雌激素受体、雄激素受体、甲状腺素受体、一种芳烃受体相似蛋白、模建芳烃受体及过氧化物酶体增殖剂激活受体的结合能以及作用模式, 利用半经验分子轨道法计算了酚类化合物的分子描述符, 分别建立了低剂量和高剂量范围内化合物性质与决定性生物活性指标的定量构效关系模型. 发现非单调剂量效应曲线的形成源于高低剂量效应机制的差异, 在低剂量时雌激素受体的介导起主要作用, 促进淋巴细胞增殖, 而在高剂量时化合物表现出一定的急性毒性机制, 抑制了淋巴细胞的增殖, 不同的剂量范围分别由不同的毒理学机制占主导地位.