HIV-1蛋白酶与抑制剂BEB的结合自由能计算

HIV-1蛋白酶(PR)是治疗艾滋病的重要靶标酶之一.笔者采用分子动力学模拟,运用MM-PBSA方法计算了PR与抑制剂BEB复合物的绝对结合自由能;运用能量分解的方法考察了PR的主要残基与BEB间的相互作用与识别,结果表明:残基GLY27、 ALA28/ALA28'、 GLY49、 ILE50/ ILE50'和ILE84/ ILE84'为PR与BEB的结合自由能提供了主要贡献.抑制剂BEB骨架上的OH基和NH基与残基ASP25/ASP25'、ASP29和GLY27之间的氢键相互作用有利于复合物的稳定.计算结果与实验值吻合较好.     

HIV-1蛋白酶与抑制剂TMC-114作用机制的自由能研究

HIV-1蛋白酶已经成为治疗艾滋病的主要药物靶标之一.文中采用分子动力学模拟和MM-PBSA方法计算了HIV-1蛋白酶与TMC-114的结合自由能.通过能量分解考察了HIV蛋白酶的各残基与TMC-114的相互作用.     

FKBP12与其抑制剂作用的结合自由能计算

FKBP12(FK506-binding proteins-12)是一种具有神经保护和促神经再生作用的蛋白.文中采用分子动力学模拟取样,运用MM-PBSA方法计算了FKBP12-TST复合物的绝对结合自由能.通过能量分解的方法考察了FKBP12分子主要残基与配体TST之间的相互作用.     

两种雌激素受体与抑制剂作用的机制

对雌激素受体ERα和ERβ与抑制剂244结合的体系进行了12 ns的分子动力学模拟,用MM PBSA方法计算了体系的结合自由能,抑制剂与ERα的结合自由能是-30.11 kJ/mol,与ERβ的是-33.32 kJ/mol。ERα中Met421侧链原子与抑制剂间的静电排斥作用使活性口袋周围的残基构象发生变化,导致活性区域中结合空穴变大,从而使ERα与抑制剂的亲和性降低。自由能分解计算进一步说明了各个残基对自由能的贡献。     

艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系的分子动力学研究

对艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系和活性位抑制剂体系进行8 ns的分子动力学模拟,用MM-PBSA方法分别计算了抑制剂与蛋白酶的结合自由能。异位抑制剂体系中抑制剂与蛋白酶的结合自由能为-90.30 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-59.58 kcal/mol。在异位抑制剂体系中分子片段4DX卡在蛋白酶的exo位,使蛋白酶活性位点附近残基的活动范围减小,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂使体系刚性更强,更稳定,抑制剂与蛋白酶的结合更为牢固。     

W301水分子在HIV-1蛋白酶和配体ABT-538结合中作用的QM/MM研究

结晶水分子W301在几乎所有的HIV-1蛋白酶（HIV-1PR）和配体的晶体结构中出现．在HIV-1PR中A链天门冬氨酸残基Asp25质子化状态或B链Asp25质子化状态下,QyaraM模拟后MM—GBSA方法计算得到W301水分子在HIV-1PR／ABT-538结合中的自由能贡献分别为-1．6．88kJ／mol、-17．63kJ／mol,W301水分子在HIV-1PR／ABT-538的结合中起到了关键的作用．进一步分析发现W301水分子与HIV-1PR和ABT-538分别形成了两个、四个氢键．     

结构水分子对结合自由能贡献的影响

结晶水分子存在于大多数蛋白质-配体复合物中,研究其对维持复合物的结构及在蛋白质-配体的结合过程中所发挥的作用有重要的意义。先前的分子对接、药物设计等均未考虑水分子的参与,近几年考虑到水分子后获得了更加精确的结果,表明结晶水分子在理论研究上的重要性。本文引用文献39篇,以HIV-1PR与抑制剂形成的复合物为例,综述了结合部位的结晶水分子在维持复合物结构及增强蛋白质-配体的亲和力等方面所起的作用。     

HIV-1 蛋白酶异位抑制剂体系的长时间分子动力学模拟

采用新开发的ff12SB力场在NVIDIA CUDA GPU上对HIV-1蛋白酶的活性位抑制剂体系和异位抑制剂体系分别进行了100 ns的长时间分子动力学模拟,并用MM-PB/GBSA方法计算了活性位点抑制剂TL-3与HIV-1蛋白酶的结合自由能。异位抑制剂体系中分子片段2-甲基环己醇结合在Exo位,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂体系中抑制剂TL-3与蛋白酶的结合自由能为-85.78 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-79.45 kcal/mol。这些结果有助于深入了解HIV-1 PR的动力学过程,为设计新型强效抑制剂提供了新见解。     

分子动力学研究抗体SPE7与抗原Alizarin red的相互作用机制

研究抗原与抗体的相互作用机制在治疗与抗体相关疾病药物的研发中起到重要作用.采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area)以及溶解相互作用能SIE(solvated interaction energy)方法研究了抗原Alizarin red(AZN)与抗体SPE7的结合模式.研究结果证明范德华作用主导了抗原AZN与抗体SPE7的相互作用.基于残基能量分解的计算表明抗原AZN能与残基H-W35、H-Y105、L-Y34和L-W93产生较强的相互作用,此结果表明AZN与SPE7分离残基间的π-π相互作用驱动了AZN与SPE7的结合.期望这个研究能为治疗与抗体相关疾病药物的研发提供重要的理论指导.     

配体和受体间的结合自由能的计算方法

精确地预测配体和受体间的结合自由能是计算化学中最重要的问题之一.首先,从未知受体三维结构和已知受体三维结构2个角度出发,评述计算配体和受体间结合自由能的各种方法及其优缺点;其次,分析计算结合自由能过程中长期存在问题与挑战,包括势能函数模型和溶剂化模型的合理建立,配体与受体结合过程中平动熵、转动熵、构型熵变化的精确计算;最后,研究应用ABEEM/MM力场结合GBSA和LIECE方法进行结合自由能的计算.     

Molecular dynamics simulation of site-directed mutagenesis of HIV-1 Tattrans-activator

The Cys-rich domain, core region and basic domain are highly conserved and very important to thetrans-activation activity of HIV-1 Tattrans-activator. The three-dimensional structures of 6 mutants of HIV-1 Tat protein were constructed with the methods of molecular dynamics simulation. The variations of the structures of the mutants have been analyzed and the factors that led to abolishment oftrans-activation activity have been discussed.     

Modeling the intracellular dynamics for Vif-APO mediated HIV-1 virus infection

The viral infectivity factor (Vif) was found to be essential for controlling HIV-1 virus infectivity. It targets cellular antiviral proteins in APOBEC family (APO) to trigger its fast degradation and inhibits APO packaging into nascent virion. In the present study, we propose a mathematical model to quantitatively study the intracellular dynamics of these typical virus-host interactions. Four sets of published experimental data were compared with simulation results to justify the model. Systematic parameter sensitivity and perturbation analysis showed that parameters related to APO are crucial to the infectivity of newly synthesized HIV-1 virus. Interestingly, we discovered that the synthesis rate of the viral structure protein Gag and the required number per nascent virion are optimized to achieve high virion production with minimal level of packaged APO, and large portion of model parameters are beneficial to virus only within a relatively small range. Furthermore, minor variations in several parameters related to viral protein Tat, the activator of viral RNA synthesis, were found to induce switch-like behaviors on both incorporated Vif and APO. These findings may provide new insights for understanding the high mutation rate of HIV-1 virus and its latency, as well as help identify key targets for therapeutic design.     

莲藕抗氧化多糖的抗HIV-1整合酶作用研究

利用乙醇沉淀、凝胶过滤等方法从莲藕中分离纯化得到具有抗氧化活性的多糖复合物LB2,经分析,LB2分子量为18.8 kD,由甘露糖、鼠李糖、葡萄糖、半乳糖和木糖这五种单糖组成,其比例为2:8:7:8:1.LB2显示出较强的抑制HIV-1整合酶体外3'切割活性,可作为一种新型HIV-1整合酶抑制剂.     

GaN/AlxGa 1-xN量子点中类氢杂质的结合能

利用有效质量方法和变分原理,考虑内建电场(BEF)效应和量子点的三维约束效应,研究了纤锌矿结构的GaN/A lxGa1-xN柱形量子点中类氢杂质的结合能随量子点高度、A l含量和杂质位置的变化规律。结果表明:类氢杂质位于量子点中心时,杂质结合能随量子点高度的增加先增大后减小,存在最大值;随着A l含量的增加,杂质结合能增大。而杂质从量子点下界面沿Z轴上移至上界面时,杂质结合能先增大后减小,存在最大值。     

广西三城市HIV-1型流行毒株gag基因亚型分析

为了解广西近年确诊的HIV-1感染者流行病学及HIV-1亚型分布情况,分别在桂林、来宾、钦州采取样本100例、102例和103例,收集流行病学资料、采集抗凝全血、提取病毒RNA、用RT-PCR进行gag基因扩增并对产物进行测序和序列分析。结果显示:在305例样本中,男女性别比1.99∶1;青壮年年龄组患者占56.72%,50岁年龄组患者构成比例为44.62%;职业为农民的患者比例为50.82%;初中及以下文化水平患者占76.39%;经异性性接触途径传播构成比为95.74%。最终成功扩增得到155份样本的gag基因序列,共发现4种亚型:CRF01-AE亚型124例、CRF07-BC亚型12例、CRF08-BC亚型14例、B亚型5例。