免疫治疗现重要突破,靶向药物创历史进展——2017年癌症治疗热点回眸

 癌症治疗在2017年迎来了一系列新的希望,其中最为重要的是CAR-T治疗的正式登场,两种靶向CD19的CAR-T细胞获得对复发性/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病以及大B细胞淋巴癌治疗的批准。同时,免疫检查点抑制剂也获得更多实体瘤适应症的批准,尤其是将MSI-H或dMMR作为生物标志物,作为临床治疗的指导。在靶向治疗方面,一些新的药物获得批准,比如FLT3突变抑制剂Midostaurin与化疗的联合使用,是25年来FDA首次批准的AML新药。此外,在临床研究中也出现一些比较激动人心的结果,癌症疫苗在黑色素瘤的治疗中获得了突破。本文将对这些热点研究结果进行回顾性综述。     

肺癌抗体偶联药物研究进展

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates,ADC）兼有传统化疗药物的强大杀伤作用和抗体药物的精确靶向性，为解决肺癌治疗困境带来新的希望。概述了ADC的作用机制，介绍了ADC药物在肺癌中的临床研究进展，分析了ADC在肺癌中应用的挑战，展望了ADC在肺癌中的发展方向和应用前景。     

肿瘤生物免疫治疗研究进展

 肿瘤免疫编辑理论的提出阐述了免疫系统在肿瘤发生发展中不可忽视的作用。靶向肿瘤免疫负调控的单克隆抗体在临床的成功应用,更确定了调控免疫系统对有效治疗肿瘤的重要性。未来大有发展潜力的联合免疫治疗手段主要有抗体、细胞因子、肿瘤疫苗、过继免疫细胞治疗和溶瘤病毒等。免疫治疗联合传统的肿瘤治疗包括手术、放疗和化疗,是今后提高肿瘤治疗效果的重要研究和应用方向。本文主要综述抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、细胞过继免疫治疗、溶瘤病毒治疗的研究进展,提出相关研究中存在的问题,并对其进行展望。     

长春新碱抗CD20免疫脂质体的制备及其对人B细胞淋巴瘤的靶向特异性杀伤作用研究

目的:利用单克隆抗体药物的靶向特异性,探索常规化疗药物长春新碱的免疫脂质体制剂制备方法.方法:通过逆向蒸发法制备空白脂质体,pH值梯度法包裹长春新碱,抗体修饰脂质体制备免疫脂质体制剂.采用流式细胞技术检测免疫脂质体对人B淋巴瘤细胞的靶向特异性.通过细胞增殖、细胞毒性实验来验证长春新碱免疫脂质体对人B淋巴瘤细胞的杀伤作用.结果:粒径分析表明,制备的空白脂质体平粒径在130nm左右,包裹长春新碱后脂质体平均粒径在140-150nm左右.流式细胞仪检测结果显示,抗CD20免疫脂质体对人B淋巴瘤细胞Romas和Raji细胞具有明显的靶向特异性.细胞增殖、细胞毒性实验表明,包裹长春新碱的抗CD20免疫脂质体较非免疫脂质体对人B淋巴瘤细胞杀伤效果更好.结论:获得了一种具有免疫靶向的长春新碱脂质体制剂的制备方法,初步的体外实验表明其在人B淋巴瘤治疗方向具有潜在的应用前景     

奂疫关键点阻断剂点燃治疗黑色素瘤和癌症的希望

长期以来，癌症的治疗主要是通过外科手术、放疗以及使用具有细胞毒性的化疗等手段联合完成。近年来，随着科学家对癌症的细胞及分子生物学的研究不断深入，诞生了一系列新的化合物，这些化合物可以补充或替代上述传统的癌症治疗手段。例如，表l列举了针对晚期黑色素瘤的药物，其中一些可以对抗肿瘤细胞的免疫逃逸能力。     

2022年全球新冠肺炎疫苗和药物研究热点回眸

新冠肺炎疫情给人类生活带来极大影响。疫情发生后，全球科研机构和制药公司迅速应对，加紧研发疫苗和抗病毒药物。2022年，多个mRNA创新性疫苗、抗病毒中和抗体、小分子抗病毒药物等相继问世。然而，随着多种新冠病毒变异株的相继出现，新冠肺炎疫苗、中和抗体以及小分子药物的有效性大幅降低，不断对新冠肺炎疫苗和药物的开发提出新的挑战。结合文献和商业数据库信息，对当前新冠肺炎疫苗和药物的研发进展进行综述。截至2022年11月，全球已批准或EUA疫苗和药物各30余款，多款疫苗和药物处于临床试验中，中国在新冠疫苗和抗新冠药物研发方面走在世界前列。     

iSEND免疫评分在晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗中的临床意义

为研究iSEND 免疫评分与晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗预后之间的关系,选择组织病理学诊断为晚期非小细胞肺癌,且接受免疫检查点抑制剂联合治疗的141 例患者作为研究对象. 根据患者性别、ECOG PS评分、基线NLR、DNLR 计算iSEND 免疫评分,按iSEND 免疫评分将患者分为两组,iSEND 免疫评分=0 分为优组,iSEND 免疫评分≥1 分为中/差组,分析iSEND 免疫评分与免疫联合治疗临床预后的相关性. 在141 例入组患者中,iSEND 免疫评分优组60 例,评分中/差组81 例,优组中位PFS 为10.4 个月,中/差组的中位PFS 只有6.0 个月. 按不同治疗方案分组,治疗方案为免疫治疗联合化疗组79 例,免疫治疗联合化疗和抗血管生成治疗组42 例,免疫治疗联合抗血管生成治疗组20 例. 各免疫联合治疗亚组中,评分优组中位PFS 均优于中/差组. 因此,iSEND免疫评分可作为预测晚期非小细胞肺癌免疫联合治疗疗效的指标.     

178例病毒性角膜炎伴发色素膜炎治疗分析

目的：探讨病毒性角膜炎伴发色素膜炎的临床特点、发病机理与治疗方法。方法：对178例患者的临床资料进行分析。结果：126例盘状角膜基质炎伴发色素膜炎的患者,临床治愈123例（治愈率97.6%）;随访1～5年,复发43例（复发率34.1%）。52例角膜内皮炎伴发色素膜炎的患者,临床治愈50例（治愈率96.1%）;随访1～5年,复发17例（复发率32.7%）。结论：病毒是引起角膜基质炎及角膜内皮炎主要病原,而只有在复发时免疫成分才具有重要性。盘状角膜基质炎伴发色素膜炎治疗原则是加强抗病毒治疗,再适当联合糖皮质激素治疗：角膜内皮炎伴发色素膜炎治疗原则是加强糖皮质激素和免疫抑制剂（环孢霉素A）联合应用,再适当应用抗病毒药物治疗。伴发青光眼的患者以抗炎治疗为主,同时加用降眼压的药物。     

基于细胞－细胞融合的HIV进入抑制剂非感染性筛选方法的研究

目的:建立一个基于细胞-细胞融合的HIV进入抑制剂非感染性筛选方法.方法:将稳定表达HIV包膜蛋白gp160的效应细胞与含有或稳定表达HIV受体和辅助受体的靶细胞混合,观察合胞体的形成.用特异性的HIV进入抑制剂对检测方法进行验证.结果:本研究比较了2种效应细胞与5种靶细胞的10种组合,发现将CHO-WT和MT-2细胞混合,可形成明显的合胞体.进一步发现特异性的HIV进入抑制剂能够抑制合胞体的形成,且具有剂量依赖性.结论:这一方法能特异性地筛选作用在HIV进入阶段的抗HIV药物,操作简单方便,且无感染性,可望发展成为一个无感染性的多靶点高内涵药物筛选模型,用于天然和合成来源的小分子HIV进入抑制剂的筛选.     

自噬启动因子ULK1的生物学功能与靶向治疗研究进展

UNC-51样激酶1(ULK1)作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶是哺乳动物中的自噬启动因子,也是酵母中Atg1的同源蛋白.近年来,大量研究揭示了ULK1的结构特征及其生物学功能,并阐明了其调控自噬的途径及其与多种疾病的关系.最新研究还发现了一系列直接或间接靶向ULK1调节自噬的小分子化合物,为开发靶向自噬的新候选药物提供了线索.该文综述了ULK1作为自噬启动因子的复杂生物学功能、与多种疾病的关系及其潜在的靶向治疗应用.     

纳微多药给药系统的设计与研究

化疗是肿瘤等重大疾病的主要治疗手段,但由于肿瘤复杂的发病机制以及耐药性的产生极大地限制了传统单一化疗药物的临床应用.基于联合给药策略的多药给药系统,具有同时装载多种药物和药物释放行为的可控性等特点.主要就纳微多药给药系统的背景以及设计研究现状展开综述,希望为后来的研究给以启发.     

肿瘤免疫:肿瘤治疗的新希望

 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等相关学科的迅速发展和交叉渗透,肿瘤免疫治疗技术突飞猛进,成为肿瘤治疗新的热点。肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法,提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性,激发和增强机体抗肿瘤免疫应答,并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内,协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。在某些肿瘤,如黑色素瘤、非小细胞肺癌等,免疫治疗展现出强大的抗肿瘤活性,部分免疫治疗药物已经获得美国FDA批准。2013年《Science》杂志将肿瘤的免疫治疗评为年度最重要的科学突破。免疫治疗成为继手术、放射治疗和化学治疗之后又一种重要的抗肿瘤治疗手段,成为攻克恶性肿瘤的希望。本文综述肿瘤免疫学的历史、发展规律、未来方向及中国的肿瘤免疫发展情况。     

抗癌药物靶向制剂的研究现状

抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应,使药物能够可控性地分布,并于靶区持续缓慢地释放药物,有效降低其对正常组织的毒副作用,从而提高化疗疗效.针对目前国内外正在研究并取得了一定进展的抗癌靶向药物制剂,进行了全面客观的综述.通过大量文献,从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨.发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日,但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用,从而提高疗效具有不可忽视的作用.     

2016年生命科学热点回眸

 生命的鲜活特点及其活动规律的复杂性,使得其研究中任一新发现都备受世人关注。2016年,生命科学领域的研究进展振奋人心。本文从不胜枚举的研究成果中选择了几例,介绍和评述了2016年在癌细胞诱导的内皮细胞死亡、耐药性基因突变的新型肺癌异位抑制剂、极大程度减少脱靶现象的基因靶向方案、利用双重受体改造型T细胞的精确肿瘤杀伤疗法、肿瘤高效免疫疗法、利用HIV病毒普效性抗体的艾滋病高效免疫疗法、可特异清除攻击病人自身组织淋巴细胞的自身免疫病疗法,以及晶体再生手术的革新、神经突触剪切机理的解析等方面的研究进展。特别是肿瘤治疗问题、基因编辑问题等,几乎一直保持着持续的热度,而在2016年又取得卓著成果。     

Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion

Drug resistance presents a challenge to the treatment of cancer patients. Many studies have focused on cell-autonomous mechanisms of drug resistance. By contrast, we proposed that the tumour micro-environment confers innate resistance to therapy. Here we developed a co-culture system to systematically assay the ability of 23 stromal cell types to influence the innate resistance of 45 cancer cell lines to 35 anticancer drugs. We found that stroma-mediated resistance is common, particularly to targeted agents. We characterized further the stroma-mediated resistance of BRAF-mutant melanoma to RAF inhibitors because most patients with this type of cancer show some degree of innate resistance. Proteomic analysis showed that stromal cell secretion of hepatocyte growth factor (HGF) resulted in activation of the HGF receptor MET, reactivation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI(3)K)-AKT signalling pathways, and immediate resistance to RAF inhibition. Immunohistochemistry experiments confirmed stromal cell expression of HGF in patients with BRAF-mutant melanoma and showed a significant correlation between HGF expression by stromal cells and innate resistance to RAF inhibitor treatment. Dual inhibition of RAF and either HGF or MET resulted in reversal of drug resistance, suggesting RAF plus HGF or MET inhibitory combination therapy as a potential therapeutic strategy for BRAF-mutant melanoma. A similar resistance mechanism was uncovered in a subset of BRAF-mutant colorectal and glioblastoma cell lines. More generally, this study indicates that the systematic dissection of interactions between tumours and their micro-environment can uncover important mechanisms underlying drug resistance.     

黑色素瘤治疗方法的研究

为帮助广大临床工作者对黑色素瘤治疗方法的学习,并对治疗方法存在的问题进行讨论.介绍了导致黑色素瘤发病的主要因素和临床上的常规治疗手段,并对局部切除、化疗、基因治疗和疫苗等治疗方法作重点介绍.局部切除是临床的常规治疗手段,但是预后极差,是基本的治疗手段;黑色素瘤对化疗不敏感,且化疗的有效率极低,但联合治疗方案具有一定的意义;基因治疗在临床取得应用,但无定向性,且基因转移的效率难控制;黑色素瘤疫苗是一种控制方法而不是治疗方法,在治疗黑色素瘤方面具有局限性.治疗黑色素瘤的手段较多,但是每种治疗方法都存在优势和弊端.在治疗时,根据患者的实际情况选择治疗手段尤其重要.     

人参皂甙Rh2抗肿瘤作用机制的研究

恶性肿瘤治疗至今尚无好的方法.传统化疗药因其缺乏特异性的细胞毒性作用,治疗中容易造成正常细胞的损伤,从而引起一系列的并发症.人参皂甙Rh2是人参中提取的天然活性成分,具有很高的抗肿瘤活性,而对正常细胞无毒副作用.文章从人参皂甙Rh2的抗肿瘤作用机制(抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、诱导分化、抑制肿瘤DNA合成、提高荷瘤机体的免疫功能和抑制肿瘤转移、抗肿瘤耐药性增强、其他化疗药物对耐药肿瘤作用)等方面进行研究.