有机磷酸酯类化合物的三维定量结构-活性相关研究

由于有机磷酸酯类化合物通常是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性而表现出生物效应, 利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法, 进行了35种双烷基苯基有机磷酸酯类化合物(OP)对家蝇(Musca nobulo L.)急性毒性的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR)研究, 探讨了OP与AChE的作用机理. 与传统QSAR相比, CoMFA与CoMSIA, 尤其是后二者的结合可以更全面、准确地揭示OP与AChE之间的作用机理. 研究结果表明, OP的烷基取代基的碳链长度, 苯环上的取代基的电负性对该类化合物对AChE的活性具有显著的影响. 而OP的疏水性对AChE的活性具有较小的影响. 在有机磷化合物与AChE的作用过程中, 空间与电性因素可能更加重要.     

QSAR模型应用域的表征方法

定量构效关系(QSAR)模型是填补化学品环境安全数据空缺的重要工具.QSAR模型需要明确定义的应用域,才能合理地用于化学品管理.本文回顾了应用域的3种概念:描述符域、结构域和机理域.基于案例,重点介绍了基于分子指纹与相似性度量指标而计算结构域的方法、结构域的特点和优势.讨论了结构.活性地貌(structurc-acti...     

应用理论溶剂化变色参数预测取代芳烃对水生生物的急性毒性

定量结构-活性相关(QSAR)是对有机化学品进行危害性评价的必要手段之一.成熟的 QSAR方程可以应用于预测未知化合物的生物活性,这对于有毒化合物的初步筛选,降低评价工作的昂贵费用都有着重要意义.本文以“线性溶解能关系(LSER)”和“理论溶剂化变色参数”为基础,应用半经验分子轨道MNDO计算的结构参数,研究了卤代苯、苯胺、苯酚、硝基苯等化合物对发光菌(Photobacterium phosphoreum),大型蚤(Daphnia magna Straus)和呆鲦鱼(Pimephales promelas)的急性毒性与其结构的定量关系.     

双酚A类化合物雌激素活性的QSAR研究

应用分子电性距离矢量描述子(MEDV)表征双酚A类化合物的分子结构, 并对其雌激素活性建立相关QSAR 预测模型. 研究结果表明, 该类描述子能全面反映化合物的分子结构信息, 所建立的模型不仅具有良好的拟合与预测能力, 同时能揭示影响双酚A 类化合物分子活性的分子结构基元.     

取代硝基苯类化合物的3D-QSAR研究

利用比较分子场分析法（CoMFA)研究了25种取代硝基苯类化合物对斜生栅列藻的急性毒性与其结构间的三维构效关系（3D－QSAR），得到了具有较强预测能力的3D－QSAR模型。在此基础上，更全面地剖析了化合物结构与活性之间的内在关系，为毒性作用机理的深入探讨提供了理论指导。     

QSAR法研究芳烃类化合物的生物毒性

有机芳烃类化合物中有许多为有毒化学品。本研究将分子轨道能和分子连接性指数等化合物表征参数,联合引入分子定量结构与活性相关(QSAR)的研究方法中,从分子结构与能量两种属性的角度,探索芳烃类化合物对水生生物和陆生哺乳动物的毒性作用,及其分子定量构效关系,进一步寻求毒理学中的生物替代性规律,为利用QSAR法研究生物替代毒性提供依据。     

取代芳烃化合物对水生生物的急性毒性与其分子轨道能级的定量关系

定量结构-活性相关(QSARs)常被用来研究同系列有机化合物的某些生物毒性与其分子结构之间的定量相关关系.成熟的QSAR方程可以用来预测未知活性化合物的生物活性,这对于有毒化合物的初步筛选,降低毒性评价工作的昂贵费用都有着重要的意义.本文以“受体学说”和“线性自由能相关理论”为基础,将有机污染物的前线分子轨道能作为一种参数引入QSAR方法,研究了卤代苯、苯胺、苯酚等取代芳烃化合物对水生生物的急性毒性与其理化参数的定量关系.     

有机污染物生物富集因子定量预测模型的建立与评价

有机污染物的生物富集因子(BCF)是进行生态风险评价的基础数据. 依照经济合作与发展组织(OECD)关于定量结构-活性关系(QSAR)模型构建和使用的导则, 根据线性溶解能关系(LSER)理论选择理论计算的分子结构描述符, 采用偏最小二乘(PLS)方法建立了8类化合物对鱼类BCF的QSAR模型. 结果表明, Connolly分子表面积(CMA)、平均分子极化率(α)和分子量(MW)对BCF影响最显著, 因此, 分子大小是影响化合物在鱼体内生物富集的最主要因素. 模型具有良好的拟合能力(复相关系数平方R²_Y = 0.868, 均方根误差RMSE = 0.553)、稳健性(交叉验证Q²_CUM = 0.860)和预测能力(外部可解释方差Q²_EXT = 0.755, RMSE = 0.647). 采用Williams图对模型应用域(AD)进行了表征. 所建立的模型, 可以应用于应用域内有机化合物的BCF的预测, 具有潜在应用价值.     

烷基醇化合物的定量结构活性相关及联合毒性预测

以麻醉性化合物烷基醇为研究对象, 测定了疏水性跨度很大的15种烷基醇对发光菌(photobacterium phosphoreum)15 min的急性毒性, 应用辛醇-水分配系数进行定量结构活性相关(QSAR)分析, 运用多次方程代替传统的线性方程对单一化合物毒性进行拟合, 得到了预测性很好的QSAR模型. 并且对烷基醇混合物的联合毒性进行了研究, 为了预测含强疏水性有机物的混合物的联合毒性, 对辛醇-水分配系数进行体积校正, 提出了等效辛醇-水分配系数, 建立了混合物联合毒性与等效混合辛醇-水分配系数的QSAR模型. 引入等效混合辛醇-水分配系数后, 使用线性模型就能成功地预测混合物的联合毒性.     

含硫芳香族化合物的Free-Wilson分析法

在定量结构-活性相关(QSAR)分析中,Hansch的线性自由能关系是应用最普遍的关系式,但该方法也存在许多局限性.Free-Wilson法在QSAR研究中有其独特之处,该法特别适用于具有相同母体结构的化合物,并且该方法又不需计算各化合物的物理性质,并可给出各取代基在各位置上的活性贡献,虽然该方法得到的解并不提供反应与活性间的真正信息,但是它可为研究化合物的反应中心,确定化合物的致活机制提供有益的信息,同时它也可为超热力学计算提供建设性的参数.     

部分取代芳烃定量结构-活性相关性研究

随着成千上万种新化合物生产并排入环境,人们急需简便、经济、可靠的方法,对污染物的危险性进行评价.通过定量结构-活性相关性(QSAR)研究,以筛选出具有潜在危害的化合物,在环境科学上具有实际意义.本文测定了16种取代芳烃对斜生栅藻的(EC_(50))值,并结合以往实验得到的发光菌的毒性数据,在Hansch法基础上,进行QSAR分析.结果表明,以辛醇-水分配系数K_(ow)和非色散力因子△~1X~V为变量,可以较好地预测非反应性有机物的毒性.     

应用量子化学MNDO方法预测取代氮杂环类化合物的生物活性

取代氮杂环类化合物作为合成除草剂和杀虫剂的中间体而日益得到广泛应用,研究其对水生生物的毒性效应具有重要意义。传统的Hansch模型、Free-Wilsons模型和线性溶解能相关模型常用于有机污染物的定量结构-活性相关(QSAR)研究,但该类模型或所需的分子结构参数较难获得,或缺乏明确的物理意义,因而制约了这类模型的应用。本文以分子间作用力理论为基础,采用量子化学MNDO算法计算的分子结构描述符,提出了一种新的QSAR模型,并成功地应用于取代氮杂环类化合物的QSAR研究。     

黄酮类化合物与雌激素受体作用的三维定量构效关系

黄酮类化合物是一种普遍存在于食物和植物中的内分泌干扰物. 选取20个典型的黄酮类化合物, 采用基于分子对接(docking)的比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数(CoMSIA)方法, 研究它们与雌激素受体(ER?)的相互作用, 建立了这些黄酮类化合物和雌激素受体之间的三维定量构效关系(QSAR)模型, 得到CoMFA模型的最佳交互验证相关系数Q²_LOO为0.845, 非交互验证相关系数R²为0.988, 相应的CoMSIA模型的交互验证相关系数Q²_LOO为0.670, 非交互验证相关系数R²为0.990, 说明模型具有很强的稳定性和预测能力. 此外, 分子对接结果揭示了受体腔中的关键残基及其与黄酮类化合物作用的具体方式.     

遗传算法结合共轭梯度法改进BP算法人工神经网络用于环境雌激素的QSAR研究

目前应用最广泛的BP人工神经网络存在收敛速度低、有局部震荡的危险. 采用共轭梯度法(CG)改进BP算法, 并且结合遗传算法筛选分子描述符, 用于环境内分泌干扰物的定量结构-活性相关 (QSAR)研究, 有效地克服了以上缺点, 得到了稳健、准确的预测模型, 模型的R² = 0.845, 预测集的q²_pred = 0.81, 均方根误差(RMSE) = 0.688. 所得结果说明这种方法能够为筛选有机物的雌激素活性提供一种迅速、可行的工具.     

青蒿素及其衍生物的抗疟构效关系研究和治疗新适应症衍生物的发现

青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯在抗疟领域取得了巨大成功,尤其对脑型疟疾和抗氯喹耐药表现出很好的疗效.本文首先对青蒿素及其衍生物的构效关系进行了回顾,系统分析了采用量子化学计算、三维定量构效关系分析、还原电势检测,以及分子对接等不同手段对于研究青蒿素衍生物结构优化,阐明其潜在作用机制方面的指导作用.除了抗疟作用,青蒿素及其衍生物还具有显著的免疫调节功能.近年来,通过对青蒿素类化合物开展了以免疫调节活性为导向的药物化学与药理学相结合的系统研究,在青蒿素母体结构上引入新的基团,发现了一批具有更强免疫抑制活性以及口服吸收良好的新型青蒿素衍生物.其次,主要介绍这些新型青蒿素类衍生物在治疗自身免疫疾病方面的研究进展.为了充分挖掘青蒿素骨架在药物研发方面的潜力,从20世纪90年代开始有越来越多的研究开始探索青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性.青蒿素本身或其简单的衍生物,如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等的抗肿瘤活性较弱.然而,通过采用向青蒿素骨架中引入水溶性片段、杂多环,以及靶向药物片段等策略,可以获得抗肿瘤活性更好,成药性更高,且具有明确分子靶标的新型青蒿素衍生物.最后,对新型抗肿瘤青蒿素衍生物的设计和改造最新进展进行了综述.     

Pt(Ⅳ)与核苷的配合物——Pt(Ⅳ)的腺苷、鸟嘌呤、黄嘌呤配合物的合成及其表征

自Resenberg首次报道顺式二氯二氨合铂(Ⅱ)(简称顺氯铂)具有广谱高效的抗肿瘤活性之后,金属配合物作为新型的抗肿瘤药物引起普遍的重视,顺氯铂已广泛应用于治疗癌症的临床药物。为阐明其机理,对Pt(Ⅱ)的抗肿瘤配合物与核苷及其碱基的作用已进行了很多研究。结果表明,Pt(Ⅱ)抗肿瘤活性配合物必须是电中性分子,具有一对顺位易解离的     

取代芳烃对水生生物的毒性模型

定量结构活性相关(QSAR)方法被广泛用来预测有机物的生物活性,其中线性溶剂化能相关法,辛醇-水分配系数法和分子连接性指数法等代表性的方法虽然能够成功地预测有机物对生物的毒性,但都没有完整反映出有机物对生物的毒性作用机理。本文以“靶学说”和“线性自由能理论”为基础,建立一种新的QSAR模型来研究有机物对水生生物的急性毒性。     

[3+3]-从头合成吡啶

<正>天然产物的独特结构和重要生理活性是药物发现的重要灵感来源.有些天然产物本身或其结构类似物是重要的临床药物,而天然产物合成过程中发展的新方法也促进了结构新颖化合物的设计,给药物发现带来新机遇.吡啶的合成和反应性不仅是基础有机化学教科书中讲授的重要内容,同时也是许多药物分子和天然产物的基本结构单元.如上市药物,用于胃食管返流性疾病(GORD)的质子泵抑制剂奥美拉唑(esomeprazole)、缓解慢性特发性荨麻疹及常年过敏性鼻炎的全身及局部症状的第三代组织胺拮抗剂地氯雷他定(desloratadine)、维生素B6以及从萝芙木中分离到的吲哚生物碱香鹰爪花碱(suaveoline)等均具有多取     

苯并[a]芘代谢物与DNA互补碱对交联产物几何构型的PM3计算

自从双区理论提出以来,多种有机致癌剂的结构和致癌活性的关系(QSCAN)得到了成功的理论解释和定量表征.据双区理论的原则设计开发的几种顺铂类似物也显示出具有高于顺铂和碳铂的抗癌活性.根据双区理论,化学致癌作用的关键步骤是具有双官能亲电活性中心的最终致癌剂与DNA互补碱基对的横向交联.这种交联产物及其结构特征对于深入探讨致癌机理具有重要意义,也是引人关注的问题.但因DNA横向交联的量很少,以致难以进行实验观察.本文采用半经验分子轨道法 PM3对强力致癌剂苯并[a]芘(BaP)经代谢活化产生的最终致癌剂与DNA互补碱基对的横向交联产物进行了全几     

一种新的比较分子/虚拟受体相互作用分析法

将虚拟受体的概念与比较分子场法有机结合起来, 得到了一种新颖的3D-QSAR研究方法: 比较分子/虚拟受体相互作用分析法(CoMPIA). 该方法通过定义受体原子探针并利用遗传算法优化探针在药物分子周围的最佳分布情况来找寻模型最优解和虚拟受体模式, 从而有效提高了建模的质量和结果的可解释性. 使用CoMPIA对31个经典甾体化合物进行了系统的QSAR研究, 所得模型拟合复相关系数R²、交叉检验Q2以及对测试集预测结果的均方根误差RMSEP分别为0.940, 0.868和0.502, 该结果优于多数文献报道.