干细胞编程与重编程中表观遗传调控的分子机制和结构基础

干细胞研究因其重要的理论意义和广泛的应用前景而成为近年来生命科学研究的热点领域。目前人们在胚胎干细胞的定向分化和诱导多能干细胞细胞系的建立方面取得了重大突破,但对相关生物学过程的调控机制所知十分有限,干细胞应用仍然面临许多难题。表观遗传调控作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介,直接参与控制基因表达,决定细胞分化与功能特异化,在干细胞的自我维持和定向分化以及体细胞重编程过程中发挥了非常重要的作用。"干细胞编程与重编程中表观遗传调控的分子机制和结构基础"国家重大科学研究计划项目围绕干细胞编程与重编程过程中的表观遗传调控所涉及的关键科学问题,利用多学科的研究方法和手段开展研究,目前已经取得了一批具有重大国际影响的突破性成果。例如,在国际上首次通过单细胞基因组学分析方法,实现了对人早期胚胎的DNA甲基化调控网络的系统分析;又如,利用染色质体外组装体系和冷冻电镜三维重构方法,在国际上首次解析了30 nm染色质纤维的高分辨率结构,在染色质高级结构这一重大科学问题上取得了突破性的进展。这些研究成果有助于深入理解人类胚胎干细胞及i PS细胞自我维持、定向分化、重编程等各个环节的表观遗传调控机制,将有力地推动基于干细胞的各种再生医疗技术和手段的应用进程。     

免疫细胞多样性产生中蛋白质机器调控基因组稳定性的机制

基因组编码的遗传信息是生命活动的基础,生物体进化出多套DNA损伤应答通路维持基因组稳定性。而"祸兮福之所倚",特定体细胞基因组的程序性异变又能赋予这些细胞新功能。获得性免疫系统中受体基因多样化是免疫细胞识别各类病原体的分子基础。在免疫T和B细胞发育中,重排酶RAG及脱氨酶AID在受体基因簇起始DNA损伤,这些程序性DNA损伤被易错修复解读为多样化的序列,最终造成受体分子多样化。免疫细胞受体基因多样化过程中,DNA损伤应答蛋白质机器维持基因组稳定性的分子机制是目前的研究热点也是相关免疫疾病诊疗的迫切需求。本项目将聚焦于免疫受体基因簇上程序性DNA损伤的应答通路抉择、空间调控机制以及淋巴瘤发生中基因组不稳定性产生的病理机制,发展癌症基因组染色体易位测序方法,探索在体外培养细胞中重现B细胞受体即抗体多样化的新技术。     

DNA损伤应答相关蛋白质机器维持基因组稳定性与细胞稳态的机制

基因组不稳定性和细胞稳态失衡是衰老及肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等老年重大疾病的重要诱因,但其中的分子机制尚不清晰,因此缺乏有效的治疗靶标和手段。DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)是维持基因组稳定性的关键,其过程包括损伤感应、信号激活和传导、效应等不同阶段,涉及分子识别和靶向募集、信号激活和传导、损伤修复和基因转录、细胞凋亡、转化与衰老等生物学过程。DDR依赖诸多损伤修复因子的直接参与,也需要染色质重塑(chromatin remodeling)及关键蛋白质机器的可逆性翻译后修饰的精细调控作用。国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项项目"参与DNA损伤应答的新型蛋白质机器维持基因组稳定性的机制研究"针对DNA损伤应答的动态过程,聚焦染色质重塑(chromatin remodeling)与蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM),筛选、鉴定新型调控染色质重塑的蛋白质机器及新型蛋白质翻译后修饰,阐明其对DNA损伤应答的时空调控机制,阐明其结构特性,揭示其结构或功能异常所致DNA损伤应答缺陷,诱发基因组不稳定性、细胞稳态失衡和肿瘤发生发展的关联机制,筛选靶向先导化合物并探讨其在肿瘤治疗中的作用机制及应用,为药物研发、临床诊治提供新的理论依据。     

通过四倍体补偿实验证明iPS细胞具有发育全能性

本研究首次利用诱导性多能干细胞(iPS细胞)通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠。研究中,我们制备了37株iPS细胞系,其中3株iPS细胞系获得了共计27个活体小鼠,经多种分子生物学技术鉴定,证实该小鼠确实从iPS细胞发育而成。其中一些小鼠现已发育成熟并且繁殖了后代,这是世界上第一次获得完全由iPS细胞制备的活体小鼠,有力地证明了iPS细胞具有真正的全能性。这项工作为进一步研究iPS技术在干细胞、发育生物学和再生医学领域的应用提供了技术平台,将iPS细胞研究推到了新的高度,也为中国在这一国际热点研究领域取得领先地位做出了重要的贡献。     

调控染色质高级结构的蛋白质机器的系统鉴定与机制研究

染色质高级结构及功能研究是当前生命科学领域的国际前沿热点。染色质高级结构决定了基因的正确表达,其异常通常伴随着发育畸形和癌症发生。迄今为止,染色质高级结构如何建立和维持、如何行使功能、其动态变化及其与基因、细胞功能的关系尚不清楚。本项目整合团队在染色质高级结构蛋白质机器的功能基因组学、染色质高级结构蛋白质机器的功能动态调控以及染色质高级结构蛋白质机器的结构与组装方面的优势,围绕"染色质高级结构的调控及功能"这一关键科学问题,从3个角度深入研究拓扑相关结构域的形成与功能相关的蛋白质机器,包括调控染色质高级结构蛋白质机器的系统鉴定、单细胞和全基因组水平上染色质高级结构动态调控的机理研究、染色质高级结构对基因和细胞功能调控的结构基础和分子机制。     

植物雄性发育与减数分裂研究现状和展望

植物生殖发育过程直接影响许多重要农作物的产量。雄性发育与减数分裂为植物生殖发育过程中的重要过程,对其调控机理的研究不仅有助于理解生殖发育的分子机制,也可以为农作物的遗传育种提供理论依据。近些年来,我国科学家在此领域取得了一系列高水平的研究成果,主要包括植物花药中关键细胞的命运决定、绒毡层细胞和小孢子发生的分子机制、减数分裂同源染色体相互作用的分子机理和花粉萌发及伸长的基因调控等等。本文对我国科学家所取得的诸多成就进行了简要的回顾,并提出了对该领域发展的一些思考和看法。     

非编码RNA对干细胞命运的调控及其分子机制

干细胞研究的发展为人类重大疾病的治疗提供了新的途径和希望。已知多种调控因子影响干细胞的功能和应用,探讨干细胞增殖分化调控机理的基础理论研究将大大推进干细胞的临床应用。近年来,研究发现非编码RNA分子能够调控干细胞的功能。为此,2011年国家重大科学研究计划设立重大科学问题导向项目——非编码RNA对干细胞命运调控的机制研究。在该项目的资助下,项目组在非编码RNA对干细胞命运的调控机理研究方面取得一批原创性的研究成果。本文总结了项目组取得的突破性研究进展及存在的问题和未来的发展方向。     

妊娠建立和维持的分子机制

国家重大科学研究计划项目"妊娠建立和维持的分子机制研究"实施近5年来,围绕"胚胎与母体相互作用决定妊娠结局的分子机制是什么?"这一核心科学问题,以"胚胎着床决定妊娠结局"这一全新理念为主线,在已有工作的基础上,利用多种转基因、组织特异性基因敲除小鼠模型和我国丰富的人类临床资源,集成和运用组学、遗传/表观遗传学、细胞/分子生物学等传统和新兴技术,在囊胚获得着床能力的分子基础、胚胎着床和子宫内膜—蜕膜转化的分子调节机制、胎盘发育与妊娠维持的调控、妊娠维持的免疫调节机制以及先兆子痫等妊娠疾病的发生机制等方面取得了重要进展,为我国胚胎着床和胎盘发育研究奠定了科学基础,为解决关键技术问题做出了贡献。本文对该项目的研究思路与主要研究成果做一介绍。     

基于基因组不稳定性的新型蛋白质机器在肿瘤发生发展中的作用、机制及干预

恶性肿瘤已成为我国居民第一死因,严重威胁着人民生命健康。基因组不稳定性是恶性肿瘤的关键特征之一,包括染色体的易位、缺失和基因变异等方面,可产生激活的癌蛋白、失活的抑癌蛋白或融合蛋白。这些蛋白在肿瘤细胞中的表达具有差异性,可组成促进肿瘤发生发展的蛋白质机器,调控肿瘤干细胞与肿瘤微环境,导致肿瘤治疗抵抗和复发转移,是理想的诊治靶标。然而,肿瘤特异性靶点及其药物依然非常有限。筛选和鉴定基因组不稳定性引起的参与肿瘤发生发展的新型蛋白质机器,对其功能机制进行深入研究,研发抗肿瘤的新型靶标和诊疗手段,对推进癌症的攻克具有重要意义。本项目研究目标主要包括:(1)发现和鉴定10~15种基于基因组不稳定性产生的与肿瘤发生、发展密切相关的新型蛋白质机器;(2)阐释基于基因组不稳定性的蛋白质机器的组成、功能、结构、修饰、作用网络和调控机制;(3)揭示基于基因组不稳定性的蛋白质机器对肿瘤干细胞、肿瘤微环境和治疗耐受的影响机制。     

发育生物学顺序引入重编程因子可优化重编程效果

目前重编程体细胞到诱导性多能干细胞的研究中,一般是同时引入重编程因子。中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿和ZhengHui研究组与合作者,研究发现顺序引入重编程因子（先是Oct4一Klf4,然后是c．Myc,最后是Sox2）的重编程效果要优于同时引入。而且令人惊奇的是,顺序引入的方案可激活一个早期的上皮细胞到间叶细胞的转变（EMT）,呈现出Slug和N—cadherin表达上调;然后伴随出现一个间叶细胞到上皮细胞的转变（MET）。在同步引入方案中使用转化生长因子一p（TGF．p）处理1．5天诱导产生EMT也可强化重编程效率,而使用TGF．B处理12天将阻断重编程。这体现了重编程过程存在从EMT到MET的转变。而在顺序引入方案中,使用TGF—B拮抗剂Repsox也可得到一致的结果。上述结果揭示了在优化重编程过程中每个重编程因子的时间敏感性以及在重编程开始阶段的顺序的EMT—MET机制。该研究为优化重编程提供了一个合理的方案。在细胞命运抉择过程中引入了顺序的EMT．MET的概念,需要在其它系统中得到进一步验证。相关研究论文发表在2013年7月NatureCellBiology[15（7）：829～838]上。     

新型"基因疗法"可延缓机体衰老

人类基因组中有多少个衰老调控基因?这些基因参与衰老调控的分子机制是什么?能否在分子层面"操控"这些基因以延缓机体的衰老?对于这些衰老领域亟待解决的重要科学问题,我国科研人员有了新的见解. 1月7日,中国科学家在Science Translational Medicine上最新发表了一项研究论文.该研究首次利用全基因组CRISPR/Cas9筛选体系,在人间充质干细胞中鉴定出新的衰老调控基因,并在此基础上开发出可延缓机体衰老的新型"基因疗法",扩展了学界对于衰老基因的认识,为延缓衰老、防治衰老相关疾病提供了重要的干预靶标与新型策略.     

畜禽肌肉和脂肪发育的分子调控机制研究

猪和鸡的生产在我国畜牧生产中占有70%以上的比例，是我国畜牧业的主体。作为动物机体的主要组织，肌肉和脂肪发育机制的研究，直接为我国畜牧业科学生产提供理论支撑。项目研究的总体思路与目标是：在组织、细胞、分子水平，对具有明显不同发育特征的品种、品系间进行系统的比较研究，挖掘不同猪、鸡动物品种、品系，肌肉和脂肪发育的细胞与分子基础，同时筛选出重点研究的遗传与表观遗传学调控途径；组合现代细胞与分子生物学实验研究技术，研究筛选的重要基因作用与信号通路，取得对动物组织发育调控机制的新理论知识。     

令人担忧的人类胚胎克隆

近期美国俄勒冈健康科学大学的科学家们成功的从实验室培养的人体胚胎中提取了干细胞。这是一项重要的进展。这一突破将有望让科学家们得以利用干细胞技术治疗一系列的困难疾病,包括阿兹海默症和多发性硬化症。2013年5月15日,该研究小组在美国科学期刊《细胞》网络版上发表文章,宣布已使用"体细胞克隆技术",向女性提供的卵细胞内植入他人皮肤细胞的细胞核,首次成功制作了能够分化成各种组织的胚胎干细胞(ES细胞)。该研究小组的研究人员表示:"比起iPS细胞来,克隆ES细胞也     

遗传学部分新名词的译名和解释

基因组　ｇｅｎｏｍｅＧｅｎｏｍｅ这个名词于 1 92 2年第一次出现在遗传学文献中。中文译名为染色体组 ,后又译为基因组。随着遗传学研究的进展对基因组的涵义不断地赋以新的内容。一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组 ,或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。可是基因组测序的结果发现基因编码序列只占整个基因组序列的很小一部分。比如 ,人基因组中编码序列只占 5 %左右 ,换言之 ,人基因组中的非编码序列占 95 %以上。因此 ,基因组应该指单倍体细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部ＤＮＡ分子。说得更确切些 ,核基…     

海洋生态系统储碳过程的多尺度调控及其对全球变化的响应研究进展

海洋储碳机制及其对全球变化的响应是当前全球变化研究领域的重大科学问题,也是薄弱环节和难点所在,如何阐明典型海洋生态系统固碳过程和储碳机制,评估全球变化的影响,并进一步探寻古海洋沉积记录及其与现代过程的关联,建立海洋典型生态系统沉积碳库变动与全球变化联系仍是当前全球变化研究的核心问题。针对这一重要科学问题,国家重点研发计划"全球变化及应对"重点专项"海洋生态系统储碳过程的多尺度调控及其对全球变化的响应"项目,围绕核心主题"固碳过程-储碳机制-酸化影响-碳库变动"开展了系统的研究。近两三年来研究工作取得若干显著进展,较系统地阐明了西太平洋中低纬度边缘海浮游植物群落的时空格局、多样性特征与演变机制,深入揭示了海洋酸化抑制固氮束毛藻固氮和生长及其机理,揭示了南海珊瑚钙化对气候变化和海洋酸化的响应,为进一步深入阐明海洋生态系统储碳的调控机制及其对全球变化的响应这一科学问题奠定了良好的基础。     

人工微结构中的量子、类量子效应及功能集成光子芯片研究进展

本文基于国家重点研发计划"量子调控与量子信息"重点专项"人工微结构中的量子、类量子效应及功能集成光子芯片"项目的研究成果,介绍了项目在光子态的产生及其多维度调控、人工微结构中新奇量子和类量子效应研究、全固态光量子信息处理单元器件以及功能集成的有源光量子芯片等方面取得的最新研究进展,并展示了其相关的应用前景。     

造血干细胞发生、动员、扩增及内外调控机制研究的新进展

造血干细胞(HSC)是发现最早、在临床中广泛应用并一直起着范式作用的一类重要的成体组织干细胞。HSC研究被认为是整个干细胞生物学和再生医学的主要奠基学科之一。"十二五"期间国家重大科学研究计划(973计划)在干细胞领域设立了"HSC维持、衰老与再生的调控机制"的项目。项目组在过去的5年时间里建立了小鼠及人HSC研究的重要平台,并借此开展了有效的合作研究,取得了一系列创新性成果。本文围绕项目组的主要研究内容,从领域的研究背景、重要工作进展及其研究意义等进行简要综述。希望有助于学界和公众更好地理解HSC正常生物学功能及其在疾病中的重要作用。     

基于肿瘤微环境调控的纳米药物研究

肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤是危害我国人民健康的重大疾病,发展有效的治疗手段极为迫切。肿瘤微环境是肿瘤发生、发展和转移的"土壤",调控肿瘤微环境可改善肿瘤恶性表型,抑制其发展与转移,是肿瘤治疗新策略的突破口。利用纳米技术,发展调控肿瘤微环境的纳米药物,在改善肿瘤微环境的基础上增强抗肿瘤效果,将成为抗肿瘤基础研究和新药研发领域竞争的新的制高点。本项目将根据肿瘤微环境的特点,拟通过精准自组装、微纳加工、纳米特性控制、多价态递送等多种技术手段,发展纳米药物先进制备技术和调控肿瘤微环境的纳米技术新策略;同时,在纳米药物调控肿瘤微环境的机制研究的基础上,结合纳米药物在肿瘤微环境中的转运、代谢的创新方法研究,实施纳米药物和免疫微环境干预等联合治疗策略,以实现对肿瘤细胞外基质重塑、细胞内在信号调节和细胞外在信号调控,干预肿瘤免疫微环境,实施肿瘤干细胞靶向,从而实现项目关于发展基于肿瘤微环境调控的纳米药物及临床转化的总体目标。     

2010年度中国科学十大进展简介

由科学技术部基础研究管理中心主办,《科技导报》、《中国科学基金》、《中国科学院院刊》和《中国基础科学》4家杂志承办的2010年度＂中国科学十大进展＂评选结果于2011年1月18日揭晓。＂拓扑绝缘体研究取得重要进展＂、＂相对论重离子对撞机上发现首个反超核粒子——反超氚核＂、＂揭示三氧化二砷和全反式维甲酸联合治疗急性早幼粒白血病的分子机制＂、＂中国发现10万年前的早期现代人化石＂、＂全基因组关联研究发现银屑病、白癜风和麻风易感基因＂、＂揭示水稻理想株型形成的分子调控机制＂、＂大地电磁测量揭示青藏高原东部有两条地壳物质流＂、＂揭示蛋白质赖氨酸乙酰化在细胞代谢中的调控作用＂、＂基于超材料实现微波段三维隐身和电磁黑洞＂和＂实验实现最远距离自由空间量子隐形传态＂等10项由我国科学家完成或为主完成的重要研究进展入选2010年度中国科学十大进展。     

农林危险生物入侵机理及控制基础研究

本文对973计划项目"农林危险生物入侵机理及控制基础研究"进行了综述,内容包括项目的科学前沿及背景、要解决的科学问题和研究思路、研究方案和技术路线、取得的主要研究进展、对解决国家经济社会发展和科技发展的贡献等,并对该领域研究进行了展望。