免疫细胞多样性产生中蛋白质机器调控基因组稳定性的机制

基因组编码的遗传信息是生命活动的基础,生物体进化出多套DNA损伤应答通路维持基因组稳定性。而"祸兮福之所倚",特定体细胞基因组的程序性异变又能赋予这些细胞新功能。获得性免疫系统中受体基因多样化是免疫细胞识别各类病原体的分子基础。在免疫T和B细胞发育中,重排酶RAG及脱氨酶AID在受体基因簇起始DNA损伤,这些程序性DNA损伤被易错修复解读为多样化的序列,最终造成受体分子多样化。免疫细胞受体基因多样化过程中,DNA损伤应答蛋白质机器维持基因组稳定性的分子机制是目前的研究热点也是相关免疫疾病诊疗的迫切需求。本项目将聚焦于免疫受体基因簇上程序性DNA损伤的应答通路抉择、空间调控机制以及淋巴瘤发生中基因组不稳定性产生的病理机制,发展癌症基因组染色体易位测序方法,探索在体外培养细胞中重现B细胞受体即抗体多样化的新技术。     

乙酰化在细胞自噬调控中的功能及分子机制

蛋白质乙酰化是许多细胞过程的关键调控机制。清华大学生物膜与膜生物工程国家重点实验室俞立研究组与合作者,通过对酿酒酵母的遗传分析,确认Esal是细胞自噬所需的组蛋白乙酰转移酶。     

乙酰化在细胞自噬调控中的功能及分子机制

蛋白质乙酰化是许多细胞过程的关键调控机制。清华大学生物膜与膜生物工程国家重点实验室俞立研究组与合作者,通过对酿酒酵母的遗传分析,确认Esa1是细胞自噬所需的组蛋白乙酰转移酶。进一步的研究确认,细胞自噬信号组件Atg3是Esa1的底物。具体而言,Atg3的K19和K48乙酰化通过控制Atg3和Atg8的相互作用以及Atg8的脂化,调控了细胞自噬。在     

DNA损伤应答相关蛋白质机器维持基因组稳定性与细胞稳态的机制

基因组不稳定性和细胞稳态失衡是衰老及肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等老年重大疾病的重要诱因,但其中的分子机制尚不清晰,因此缺乏有效的治疗靶标和手段。DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)是维持基因组稳定性的关键,其过程包括损伤感应、信号激活和传导、效应等不同阶段,涉及分子识别和靶向募集、信号激活和传导、损伤修复和基因转录、细胞凋亡、转化与衰老等生物学过程。DDR依赖诸多损伤修复因子的直接参与,也需要染色质重塑(chromatin remodeling)及关键蛋白质机器的可逆性翻译后修饰的精细调控作用。国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项项目"参与DNA损伤应答的新型蛋白质机器维持基因组稳定性的机制研究"针对DNA损伤应答的动态过程,聚焦染色质重塑(chromatin remodeling)与蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM),筛选、鉴定新型调控染色质重塑的蛋白质机器及新型蛋白质翻译后修饰,阐明其对DNA损伤应答的时空调控机制,阐明其结构特性,揭示其结构或功能异常所致DNA损伤应答缺陷,诱发基因组不稳定性、细胞稳态失衡和肿瘤发生发展的关联机制,筛选靶向先导化合物并探讨其在肿瘤治疗中的作用机制及应用,为药物研发、临床诊治提供新的理论依据。     

昼夜节律生物钟分子调控机制的研究进展

在中枢核团、外周细胞、整体行为、细胞信使和基因表达等不同水平上,较系统地开展了对生物钟的结构和功能的解析工作,继而深入探讨生物节律的内在控时机理。主要内容是（1）采用电生理、行为测定、形态学观察、生化检测和cAMP／cGMP及其相关酶分子昼夜活性测定等多种方法,探讨了中缝背核（DR）对视交叉上核（SCN）昼夜节律的调节机制。（2）围绕中枢核心钟组织SCN和松果体（PG）,观察了PG释放的第一信使褪黑素（MT）,作用SCN上不同MT受体亚型→调制SCN昼夜节律性放电、引起SCN中第二信使cAMP、cGMP、Ca^2＋和核内第三信使c-fos改变,检测各个信使昼夜节律性含量变化及其代谢调控的生物节律;探讨SCN和PG在昼夜活动度、体温调节功能上的差异;同时将cAMP／cGMP的周期性变化与细胞分裂的昼夜节律相联系,通过多种节律间的参数关系和位相性调控比较,在细胞水平上解析生物节律性活动的振荡特征、SON与PG间的跨膜信号转导及其对昼夜节律的调控机制。（3）研究昼夜模型动物中枢核团（SCN、PG）和外周血淋巴细胞的核心钟基因、钟相关基因和钟控基因在昼夜节律调控中的作用,明确在中枢生物钟系统中,SCN和PG的昼夜基因表达特征及其相互关系。同时,通过筛选和鉴定钟基因下游的目的基因,寻找中枢和外周组织中能够特征性表达或者共表达的钟控基因,从而为在分子水平上阐明中枢和外周昼夜节律生物钟间的机制性联系,提供实验依据。     

跨细胞蛋白质内稳态调控机制

蛋白质内稳态平衡是受到多级调控的,并不仅限于细胞水平。细胞特定的分区如线粒体(Mito)、内质网(ER),有其独特的调控蛋白质稳态平衡的信号通路。当Mito、ER稳态失衡导致未折叠蛋白在其中累积,会诱导一种适应性的反应,叫做"非折叠蛋白反应"(unfolded protein response, UPR),重建细胞器内部蛋白质稳态平衡。虽然关于Mito和ER蛋白质稳态调控机制已被广泛研究,但对于不同细胞/组织之间是否可以相互影响、协调其Mito、ER UPR来适应环境变化、系统调控物种整体的应激状态这一领域内的重大问题,却一直缺乏研究。基于前期工作基础,本研究将利用线虫和哺乳动物细胞培养两大手段,详细考察跨细胞内稳态调控的分子机制,为治疗衰老、神经退行性疾病、癌症等疾病提供新思路和新靶点。     

畜禽肌肉和脂肪发育的分子调控机制研究

猪和鸡的生产在我国畜牧生产中占有70%以上的比例，是我国畜牧业的主体。作为动物机体的主要组织，肌肉和脂肪发育机制的研究，直接为我国畜牧业科学生产提供理论支撑。项目研究的总体思路与目标是：在组织、细胞、分子水平，对具有明显不同发育特征的品种、品系间进行系统的比较研究，挖掘不同猪、鸡动物品种、品系，肌肉和脂肪发育的细胞与分子基础，同时筛选出重点研究的遗传与表观遗传学调控途径；组合现代细胞与分子生物学实验研究技术，研究筛选的重要基因作用与信号通路，取得对动物组织发育调控机制的新理论知识。     

非呼吸跃变型果实成熟调控的分子机制

该课题是国家重点基础研究发展计划（973）项目“农业生物优良性状形成及抗病机制研究”的课题之一。果品生产在发展农业经济、促进农民增收和增进人们健康等方面发挥着至关重要的作用。然而,在生产、运输和流通过程中,果实因成熟得不到控制而腐烂变质,每年给我国果品生产造成了很大的经济损失。因此,果实成熟研究十分重要,已引起国内外学者的普遍关注和重视。     

神经电活动稳态调控抑制性突触传递的分子机制

发育中的神经网络需要兼顾生长与稳定这两种相辅相成的需求.稳态可塑性可通过调节兴奋性或抑制性突触传递从而维持神经网络的稳定.已报道的关于稳态可塑性机制方面的研究主要集中在其对兴奋性突触传递的影响,很少关注其对抑制性突触的调控.运用体外培养的原代海马神经元,本项研究发现了持续增强神经元电活动4小时能够诱导抑制性突触传递的稳...     

非编码RNA对干细胞命运的调控及其分子机制

干细胞研究的发展为人类重大疾病的治疗提供了新的途径和希望。已知多种调控因子影响干细胞的功能和应用,探讨干细胞增殖分化调控机理的基础理论研究将大大推进干细胞的临床应用。近年来,研究发现非编码RNA分子能够调控干细胞的功能。为此,2011年国家重大科学研究计划设立重大科学问题导向项目——非编码RNA对干细胞命运调控的机制研究。在该项目的资助下,项目组在非编码RNA对干细胞命运的调控机理研究方面取得一批原创性的研究成果。本文总结了项目组取得的突破性研究进展及存在的问题和未来的发展方向。     

通过四倍体补偿实验证明iPS细胞具有发育全能性

本研究首次利用诱导性多能干细胞(iPS细胞)通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠。研究中,我们制备了37株iPS细胞系,其中3株iPS细胞系获得了共计27个活体小鼠,经多种分子生物学技术鉴定,证实该小鼠确实从iPS细胞发育而成。其中一些小鼠现已发育成熟并且繁殖了后代,这是世界上第一次获得完全由iPS细胞制备的活体小鼠,有力地证明了iPS细胞具有真正的全能性。这项工作为进一步研究iPS技术在干细胞、发育生物学和再生医学领域的应用提供了技术平台,将iPS细胞研究推到了新的高度,也为中国在这一国际热点研究领域取得领先地位做出了重要的贡献。     

神经元发育与退行性病变的分子细胞遗传机制

神经精神疾病的防治是全球所面临的重大科学问题。而多数神经精神疾病都与神经细胞的发生发育异常和退变有关。深入研究神经细胞发育及退变的分子机制,将有助于我们理解神经精神疾病的发病病理过程,并为这些疾病的防治以及新药的开发奠定重要基础。     

理冲汤调控血管生成微环境抑制子宫肌瘤的分子机制

子宫肌瘤(uterine leiomyoma)是女性生殖系统最常见的良性肿瘤,育龄期妇女发病率较高.针对子宫肌瘤正虚血瘀的基本病机,研究选用具有扶正祛瘀功效的方药"理冲汤",对其调控血管生成微环境抑制子宫肌瘤的分子机制进行深入研究,进而指导子宫肌瘤的临床治疗.     

油菜素类固醇调控棉花纤维产量和品质形成的分子机制与分子改良研究

油菜素类固醇（Brassinosteroids,BRs）是一类新型的植物激素,在植物生长发育的很多方面具有重要作用,已广泛应用于农业生产。本课题通过克隆棉花BRs生物合成与信号传导基因及其5’-上游调控序列,构建目标基因的植物表达载体和启动子分析表达载体,并进行棉花的遗传转化。一方面利用转基因棉花,系统地分析目标基因在BRs合成和信号传导中的作用以及在棉纤维生长发育中的功能,研究BRs种类和含量的变化导致其它植物激素水平的变化及其生物合成和信号传导基因的表达变化,并分析纤维产量和品质发生变化的转基因纤维发育过程中纤维素合成酶、     

基因组稳定性与衰老发生及其干预

基因组DNA携带着控制细胞生长、分化的重要生命信息,其结构及功能的相对稳定是物种得以生存延续的前提与保障.越来越多的研究表明,DNA损伤修复能力的下降将导致基因组不稳定性的增加,最终成为诱导衰老及其相关疾病发生的关键因素之一.本文在综述基因组稳定性与衰老之间关系的基础上,探讨通过靶向DNA修复来干预衰老的发展趋势及其发...     

细胞能量代谢稳态的调控

随着生活水平的日益提高,由代谢紊乱引起的肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病成为继癌症后困扰人们的又一大难题,而AMPK作为代谢调控的核心因子成为人们研究的重点和热门领域。对AMPK调控机制的研究为代谢性疾病的治疗与预防提供了新的思路。     

植物响应低钾胁迫及钾营养高效的分子调控网络机制研究

钾是植物生长发育所必需的大量元素之一,缺钾严重时植物无法完成生活史。我国大部分耕地土壤严重缺钾,而我国的钾矿资源又极端匮乏。因此,农作物生产中作物钾营养不良、钾肥施用比例严重偏低的状况已成为限制我国农作物生产发展的重要因素。陆生高等植物通过其根细胞膜上的多种     

干细胞编程与重编程中表观遗传调控的分子机制和结构基础

干细胞研究因其重要的理论意义和广泛的应用前景而成为近年来生命科学研究的热点领域。目前人们在胚胎干细胞的定向分化和诱导多能干细胞细胞系的建立方面取得了重大突破,但对相关生物学过程的调控机制所知十分有限,干细胞应用仍然面临许多难题。表观遗传调控作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介,直接参与控制基因表达,决定细胞分化与功能特异化,在干细胞的自我维持和定向分化以及体细胞重编程过程中发挥了非常重要的作用。"干细胞编程与重编程中表观遗传调控的分子机制和结构基础"国家重大科学研究计划项目围绕干细胞编程与重编程过程中的表观遗传调控所涉及的关键科学问题,利用多学科的研究方法和手段开展研究,目前已经取得了一批具有重大国际影响的突破性成果。例如,在国际上首次通过单细胞基因组学分析方法,实现了对人早期胚胎的DNA甲基化调控网络的系统分析;又如,利用染色质体外组装体系和冷冻电镜三维重构方法,在国际上首次解析了30 nm染色质纤维的高分辨率结构,在染色质高级结构这一重大科学问题上取得了突破性的进展。这些研究成果有助于深入理解人类胚胎干细胞及i PS细胞自我维持、定向分化、重编程等各个环节的表观遗传调控机制,将有力地推动基于干细胞的各种再生医疗技术和手段的应用进程。     

燃气轮机风扇/压气机稳定性调控技术

燃气轮机作为航空飞行器,大型舰船和军用装甲车的动力系统,以及清洁高效的热功转换系统的关键部件,是一个复杂的高技术集成.其研发和制造水平已经成为代表国家装备制造业水平的"皇冠明珠".     

单分子电子输运性质的设计与调控

本研究通过实验结合理论研究,展示了如何利用一系列巧妙的设计与精确的控制,实现对吸附在Cu(100)表面的单个三聚氰胺分子疏运性质的有效调控。室温下三聚氰胺分子吸附到Cu(100)表面时会与表面反应脱去两个氢原子,从而与表面铜原子成键形成与表面垂直的吸附构型。分子的输运曲线表现为正负电压下对称的特征。通过扫描探针对其操控诱导了三聚氰胺分子的异构化,其电子输运特性显示出明显的整流效应。扫描探针注入的非弹性隧穿电子可以进一步诱导其顶端N-H键的可逆转动,引起电流在低电导和高电导间转换,实现了单分子机械开关效应。从而在单个分子结构上既实现整流效应又实现机械开关效应,实现了在单个分子上的双功能集成。