基因治疗研究与开发的战略——香山科学会议第149次学术讨论会

1990年,美国国立卫生研究院(MH)的Blease BM和Anderson W F用ADA基因治愈了一位因ADA基因缺陷导致严重免疫缺陷的4岁女孩.自此全世界掀起了人类基因治疗疾病的热潮.10年来,基因治疗研究与临床试验经历了盲目的狂热,走了不少弯路,然而终究走上了理性的发展之路.基因治疗的概念及其探索应用范围有较大的扩展,形成为一种将外源遗传物质(基因)导人人体中的目的器官、组织或细胞,进而显示出相应生物学效应,从而防治疾病的技术方法.基因治疗不仅适用于单基因缺陷的遗传性疾病,同样适用于恶性肿瘤、心血管疾病、自身免疫疾病、神经内分泌系统疾病等多基因疾病以及艾滋病等重大传染性疾病的防治.     

世界基因治疗药物研发现状与我国发展对策

近年来,随着基因治疗理论的发展和技术的进步,基因治疗药物研发取得了重大突破。我国在基因治疗药物的研发方面基本与发达国家同步,在产业化发展方面抢占了世界先机,具备较强的国际竞争力,但也面临着一些挑战。本文通过对世界基因治疗药物发展现状及其未来研发方向的分析探讨,提出了我国在基因治疗药物的研发过程中,应选择一些病种作为突破口,加强关键科学问题研究,鼓励协同创新与转化,建立健全政策法规和管理体系,促进我国基因治疗领域科技进步和产业有序、健康发展的建议。     

新型"基因疗法"可延缓机体衰老

人类基因组中有多少个衰老调控基因?这些基因参与衰老调控的分子机制是什么?能否在分子层面"操控"这些基因以延缓机体的衰老?对于这些衰老领域亟待解决的重要科学问题,我国科研人员有了新的见解. 1月7日,中国科学家在Science Translational Medicine上最新发表了一项研究论文.该研究首次利用全基因组CRISPR/Cas9筛选体系,在人间充质干细胞中鉴定出新的衰老调控基因,并在此基础上开发出可延缓机体衰老的新型"基因疗法",扩展了学界对于衰老基因的认识,为延缓衰老、防治衰老相关疾病提供了重要的干预靶标与新型策略.     

国际人类基因组组织(HUGO)伦理委员会关于基因治疗研究的声明

引言 重组DNA技术的出现和人类基因组序列草图的发表,使人们对新基因知识通过基因治疗更加有可能治疗疾病满怀希望。媒体对此的兴趣使这个希望得到普遍的关注。 在这个声明中,基因治疗是指通过基因的添加和表达来治疗或预防疾病,这些基因片段能够重新构成或纠正那     

基因治疗

基因治疗是一种主要用于修正疾病相关的缺陷基因的技术。截至2005年1月,全球共有1020个基因治疗临床试验。基因治疗由于尚存在药物生命周期短、给药途径、多基因病和免疫反应等方面的问题,目前还基本处于实验阶段,在临床试验还不是很成功。虽然如此,基因治疗具有经济、直接、高效的优点。在科学家未来的不断努力下,前景十分光明。一、基因治疗的概念人类疾病都是环境因素(如化学物质、辐射、病毒、细菌、营养等)与体内因素(如精神因素、激素、代谢等)共同作用的结果。环境因素与体内因素的相互关系,相当于外因和内因,内因起主要作用,外因通过内因起作用。基因是生物功能的可遗传的单位,是内因的最基本的表现形式。对于非传染性的人体自发性的疾病,主要是人自身的基因及其表达产物出了问题。对于传染性疾病,则是外源的细菌、病毒等病原体通过他们的基因及其表达产物作用于人体而致病。因此,人类疾病的一个主要原因,是人体自身基因出问题,或外源病原体基因及其产物作用的结果。我们刚才提到了基因及其表达产物,现在更具体地说明这些概念的含义。在分子生物学中有一个中心法则,图1表示的是中心法则的示意图。图1 分子生物学的中心法则对人类而言,基因是人体染色体上脱氧核糖核酸(即DNA)的一段序列,是遗传信息的载体。DNA本身可以复制达到新陈代谢和遗传繁殖的目的。基因通过转录过程,产生RNA,即核糖核酸,并进一步通过翻译,生产出蛋白质,即功能作用的具体实现者,也就是我们说的基因表达产物。前面说到的基因出了问题,有以下几种可能：一是自身基因的异常或缺失,二是外源基因的攻击。相应的对策有：对于基因异常或缺失,就是设法加入正常的基因或产物,或补充缺失的基因或其产物,使其发挥应有的正常功能,例如直接加入最终表达物蛋白质。对于外源致病基因或自身病变基因,可以想办法使其不起作用,例如用化学药物阻止这些基因的复制、转录或翻译,或阻断其下游作用通路。可以想像,这些方法可以在中心法则遗传信息传递的任何一个环节使用。基因治疗就是从遗传物质本身,即基因入手,不必产生或纯化基因的最终产物,而是将基因,通常是通过一个载体直接导入人体,再利用人体自身就具有的基因复制、转录与翻译功能来产生这些产物,达到补充正常基因产物或对抗异常基因的目的(参见图2)。图2 基因治疗示意图二、基因治疗的主要特点：从基因治疗的原理可以推断出其主要特点：1.更加经济、方便。因为它利用了人体自身的表达系统和功能,毋需进行产物的分离纯化。2.理论上更加安全。因为它是针对某一特定的异常或缺失基因,不会带来其他的副作用。3.技术上要求更高。因为它必须将基因直接导入人体,并有效调控其表达,因而在操作技术上,特别在有效性与安全性方面提出了苛刻的要求。三、基因治疗涉及到的关键步骤1.基因的识别。识别DNA序列的哪些部分是基因,哪些不是,以及基因的功能为何。对人类自身基因而言,于2003年4月全面完成,中国也参与了的人类基因组计划,识别了3万多个基因。2.疾病的基因基础,就是发现疾病是哪些基因引起的,其作用机制如何。目前国际上的OMIM数据库,即人类孟德尔遗传在线数据库,已经收录了一万多条与疾病相关的条目。3.基因的导入系统。找到了致病基因后,下一个问题是,如何高效、靶向性地导入正常的基因。目前开发了多种导入系统,主要包括逆转录病毒、腺病毒、裸DNA、脂质体等。然而如何针对不同基因不同的目的区,构建高效的导入系统,仍然是科学家们正在不断探索的难题。4.基因表达的可调控性。基因之间存在非常复杂的调控关系,如图3表示的是老年痴呆症相关的基因调控关系,是非常复杂的相互牵制与协同关系。人体本身的基因,是处在整个基因组的大环境下,因而能够进行自身复杂的调控。而导入的基因是装在一个载体上,不具备这些复杂条件,而且我们对这些调控还不十分清楚,因而在什么时候基因该表达,什么时候不应该,以及该表达多少,仍然是巨大的难题。四、基因治疗的现状截至2005年1月,目前全球正在进行1020例基因治疗临床试验,其中约2/3处于临床一期,1.7%处于临床三期。图3 基因调控网络一例(选自KEGG数据库)从所治疗的疾病来看,66%的药物用于肿瘤,其次分别为单基因病(9.4%)、心血管病(8.1%)、传染性疾病(6.6%)等。从所使用的目的基因类型来看,细胞因子最多,占24%,抗原基因14%,肿瘤抑制基因12%,其他还包括自杀基因、缺陷基因、药物抗性基因、受体基因、复制抑制基因等。在地域分布上,美洲占67%,欧洲28%,亚洲、澳洲和非洲分别占1.9%、1.7%和0.1%。从所使用的载体系统来看,27%用的是反转录病毒,26%为腺病毒,裸DNA/质粒为15%。目前世界上只有一个基因治疗药物被批准上市,就是深圳赛百诺基因技术有限公司生产的“重组人p53腺病毒注射液”(商标名：今又生/Gendicine),于2004年1月20日获得国家食品药品监督管理局的准字号生产批文上市。p53是一个肿瘤抑制基因,所以该药主要用于治疗肿瘤。五、基因治疗面临的主要挑战1999年美国一位18岁男孩因为接受基因治疗导致多个器官衰竭,而这据信是因为引起严重的免疫反应而造成的。2002年8月和2003年1月初法国一位小孩和美国一位小孩分别出现了白血病类似的症状,因此美国FDA(食物与药品管理局)在2003年1月暂停了所有在血干细胞上使用反转录病毒载体的基因治疗临床实验。全球对于基因治疗也因此持非常谨慎的态度,这反映在最近几年新批准的基因治疗临床试验方案有所减少：在1999～2004年间,全世界新批准的基因治疗临床方案从117个减少到58个,今年到一月份的数字为1个。总结起来,基因治疗面临的主要挑战在于：1.基因效应时间较短。2.免疫反应：过分反应,特别是重复治疗时。3.病毒载体的问题：病毒虽然经过灭活,但可能会再获得功能而致病。4.多基因病的问题：一个基因不能解决问题,转入基因未必是真正的缺失或异常基因。六、总结基因治疗是从最根本的遗传物质,即基因入手来修正人体功能的缺失或异常,具有经济、直接、高效的巨大优点。虽然在技术上要求很高,以至目前只有一个上市产品,同时还出现了一些失败和挫折,这些挑战将持续很长时间,但从历史发展的规律来看终究是暂时的,在科学家的努力下必将逐步得到解决。因此基因治疗的前景十分光明。     

肿瘤基因治疗的基础和关键技术研究

肿瘤严重威胁着人类健康和生命.基因治疗被公认是21世纪最有潜力的治疗技术,将成为除手术、放疗和化疗外第4种肿瘤治疗方法.然而基因治疗载体具有缺乏靶向性、免疫原性强、基因药物评价体系和标准不完善等,制约了基因治疗的进一步发展.本项目针对基因治疗发展的瓶颈进行了一系列的研究.     

基因治疗

基因治疗是一种主要用于修正疾病相关的缺陷基因的技术。截至2005年1月，全球共有1020个基因治疗临床试验。基因治疗由于尚存在药物生命周期短、给药途径、多基因病和免疫反应等方面的问题，目前还基本处于实验阶段，在临床试验还不是很成功。虽然如此，基因治疗具有经济、直接、高效的优点。在科学家未来的不断努力下，前景十分光明。     

EQ7200HEV混合电动汽车用动力蓄电池及管理模块

北京理工大学动力蓄电池科研团队在吴锋教授指导下，多年来在绿色二次电池领域取得了一系列科研成果和技术突破，拥有一批具有自主知识产权的核心技术。该团队针对绿色电池发展的基础性、前沿性和工程化问题，立足于我国在此领域相关材料的资源优势，通过新构思和新材料的探索，开发创立具有自主知识产权的绿色电池体系及相关技术，提升我国在此领域的创新能力。     

植物雄性发育与减数分裂研究现状和展望

植物生殖发育过程直接影响许多重要农作物的产量。雄性发育与减数分裂为植物生殖发育过程中的重要过程,对其调控机理的研究不仅有助于理解生殖发育的分子机制,也可以为农作物的遗传育种提供理论依据。近些年来,我国科学家在此领域取得了一系列高水平的研究成果,主要包括植物花药中关键细胞的命运决定、绒毡层细胞和小孢子发生的分子机制、减数分裂同源染色体相互作用的分子机理和花粉萌发及伸长的基因调控等等。本文对我国科学家所取得的诸多成就进行了简要的回顾,并提出了对该领域发展的一些思考和看法。     

无融合生殖固定杂种优势的研究进展和展望

杂种优势被广泛应用于农业生产,为世界粮食安全做出重要贡献。但是,杂种优势难以稳定遗传,每年都需要人工制种,耗费巨大。无融合生殖是一种特殊的生殖方式,能够产生与母本基因型一样的克隆种子或后代。人工创制无融合生殖有利于快速固定杂种优势,节约制种成本。近年来,随着无融合生殖相关基因的功能解析,以及基因编辑技术的发展和成熟,人工创制无融合生殖技术逐渐发展,并在无融合生殖领域取得重大突破。因此,本文主要对人工创制无融合生殖技术的原理、应用进展和存在的问题等方面进行综述和讨论,为无融合生殖固定杂种优势的研究和应用提供参考。     

控制肝脏组织发育、再生重塑与大小的关键蛋白质机器

肝脏损伤、功能衰竭及肝癌等疾病是我国重大健康问题,它们的发生发展与肝脏再生重塑及大小调控异常密切相关。针对肝脏发育、再生及大小控制机理的基础研究对于解决上述重大肝脏疾病的临床需求具有重要意义。前期研究发现Hippo信号通路在调控细胞增殖及分化、干细胞命运等方面起着关键作用,而Hippo通路的失调可导致肝脏等器官发育和大小异常,严重影响受损组织再生与重塑,或导致肿瘤迅速发生。本项目拟以肝脏为研究对象,聚焦Hippo相关信号网络如何感知器官大小并适时调控细胞生长、分化与死亡以实现器官发育、再生重塑和器官大小控制这一关键科学问题,整合基础、临床、药学领域的先进研究技术,拟通过基因编辑、内胚层干细胞肝向分化、肝细胞移植和肝脏重建、肝脏损伤修复等模型、临床病理分析、蛋白结构解析和靶向药物设计等方法,深入探讨该通路失控导致肝脏发育异常、再生重塑障碍、癌症发生的致病机理,并提出靶向干预新策略。     

用于功能糖组学研究和监测禽流感病毒宿主特异性的新技术的开发

随着基因组学、蛋白质组学技术的迅猛发展以及现代仪器分析技术的突飞猛进和广泛应用,糖组学正在成为现代生命科学的前沿研究领域之一,并逐步渗透到生命科学研究的每一个领域。糖组学是从分析和破解一个生物或一个细胞全部糖类物质所含信息的角度人手,研究糖类物质的分子结构、表达调控、功能多样性以及糖类物质与疾病之间关系的科学。糖类物质同核酸一样是重要的生物信息分子,而且是基因信息的延续,在基因组学和蛋白质组学发展的同时,对糖组学的研究也显得非常迫切。随着分子生物学及细胞生物学的发展,     

农林危险生物入侵机理及控制基础研究

本文对973计划项目"农林危险生物入侵机理及控制基础研究"进行了综述,内容包括项目的科学前沿及背景、要解决的科学问题和研究思路、研究方案和技术路线、取得的主要研究进展、对解决国家经济社会发展和科技发展的贡献等,并对该领域研究进行了展望。     

"十五"成就铸辉煌自主创新谱华章

国家"十五"重大科技成就展汇集了我国"十五"期间所取得的以企业为主体的自主创新重大成果,各技术领域具有自主知识产权的重大科研成果,对国民经济和社会发展有重大影响的创新成果,在各行业领域取得的重大技术创新与突破和掌握关键核心技术的重大成果,以及科技以经济社会协调发展和全面建设小康社会的国家目标为导向,在人口健康、公共安全、资源与环境等领域所取得的重大成就.     

基因诊断与基因治疗的伦理问题、基本原则与发展趋势

本文讨论了基因诊断与基因治疗带来的伦理问题,分析了基因诊断与治疗应遵循的基本原则,并对基因诊断与基因治疗方法的未来发展做了预测。文章认为基因诊断与基因治疗作为一种新的医疗手段具有光明的临床应用前景,但其中所存在的伦理问题也是不可忽视的方面,需要深入研究,以确保这一新技术的有效实施。     

基因疗法为患者改良病毒

<正>据国外媒体报道,所谓基因疗法,就是利用正常基因填补或替代基因疾病中某些病变或缺失的基因的治疗方法。近年来,英国牛津和美国费城的一些研究人员宣布,他们对因患有罕见基因疾病而影响视力的病人们进行了治疗,成功使他们的视力获得改善。意大利的科学家们也宣布,他们使患有另外两种基因疾病的病人病情得到了减轻。这些研究结果以及web of Science网站上记录的引文统计,都着眼于基因疗法中的一个类别——而它从诞生伊始,就可谓是备受阻挠。     

技术产生与发展过程的认知特点

技术哲学研究正在成为当代科学技术哲学的热点和主导领域。其中 ,技术认识论的兴起又格外惹人瞩目 ,以至于有人认为技术哲学研究发生了“认识论转向”。本期约集的 6篇短文从多个角度专门探讨了这一问题。文章发表前 ,编辑部对全部文稿进行了压缩和专门化处理 ,以使论点更集中、特色更明显。当然 ,这样做难免会损害个别原作的完整性 ,但全组文章却显得严整有层次。在此 ,我们也希望今后的技术哲学研究和来稿尽量较少泛泛之论 ,而能在某些实实在在的具体问题上取得实质性进展 ,并由此带动其他领域发展。这也是本刊期待技术哲学研究带给学界的另一个有价值的“转向”     

技术认识过程的社会建构

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技术认识论：国外技术哲学研究的新动向

技术哲学研究正在成为当代科学技术哲学的热点和主导领域。其中 ,技术认识论的兴起又格外惹人瞩目 ,以至于有人认为技术哲学研究发生了“认识论转向”。本期约集的 6篇短文从多个角度专门探讨了这一问题。文章发表前 ,编辑部对全部文稿进行了压缩和专门化处理 ,以使论点更集中、特色更明显。当然 ,这样做难免会损害个别原作的完整性 ,但全组文章却显得严整有层次。在此 ,我们也希望今后的技术哲学研究和来稿尽量较少泛泛之论 ,而能在某些实实在在的具体问题上取得实质性进展 ,并由此带动其他领域发展。这也是本刊期待技术哲学研究带给学界的另一个有价值的“转向”     

技术应用后果与技术创新的哲学反思

技术哲学研究正在成为当代科学技术哲学的热点和主导领域。其中 ,技术认识论的兴起又格外惹人瞩目 ,以至于有人认为技术哲学研究发生了“认识论转向”。本期约集的 6篇短文从多个角度专门探讨了这一问题。文章发表前 ,编辑部对全部文稿进行了压缩和专门化处理 ,以使论点更集中、特色更明显。当然 ,这样做难免会损害个别原作的完整性 ,但全组文章却显得严整有层次。在此 ,我们也希望今后的技术哲学研究和来稿尽量较少泛泛之论 ,而能在某些实实在在的具体问题上取得实质性进展 ,并由此带动其他领域发展。这也是本刊期待技术哲学研究带给学界的另一个有价值的“转向”