脂质体包覆的多重响应性PDMAEMA纳米凝胶的研究

纳米载体中药物的环境响应性释放在生物医学领域具有重要意义.本文以脂质体为模板,pH和温度双响应的甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMAEMA)为单体,水溶性还原敏感的胱氨酸甲基丙烯酸酯(CDA)为交联剂,通过模板原位聚合法制备了脂质体包覆的pH、温度、还原多重响应性纳米凝胶(lipogels).通过透射电镜(TEM)观察lipogels形貌,采用激光粒度仪探究不同刺激条件及牛血清白蛋白(BSA)对lipogels粒径的影响.并以盐酸阿霉素为亲水性药物模型,研究不同刺激条件下lipogels的药物释放行为.结果表明,模板原位聚合法制备的lipogels呈均一的球形结构,粒径随pH值降低而增大,随温度升高而变小,在还原剂作用下lipogels结构被破坏,形貌呈碎片状.同时,lipogels具有良好的抗蛋白吸附稳定性和良好的血液相容性.体外药物释放行为表明该lipogels具有pH、还原、温度多重响应性.     

纳米柠檬酸铁脂质体的体外降解及释放研究

采用薄膜旋转蒸发-超声法制备了纳米柠檬酸铁脂质体(FAC-Lip).探究了光照、温度、pH对FAC-Lip降解的影响,采用零级动力学和一级动力学模型判断降解模型,计算出半衰期(t_1/2)和降解速率常数(k);采用透析法测定了FAC-Lip和游离柠檬酸铁(Free-FAC)在模拟胃液中的稳定性和血浆中的释放情况.结果表明:FAC-Lip的降解符合一级动力学模型,光照、高温、pH过低或过高都会加速FAC-Lip的降解;在模拟胃液中FAC-Lip具有缓释性,且比Free-FAC稳定性好;在血浆中FAC-Lip也具有缓释性,降解属于双相动力学模型.     

磷酸壳寡糖修饰阿霉素脂质体的制备及体内外评价

本研究首次合成了磷酸壳寡糖-胆固醇接枝物(PCS-Chol),并对其结构、取代度和特性黏度等进行了考察.制备了由该接枝物所修饰的磷酸壳寡糖-阿霉素脂质体(PCS-DOX-L),考察了该脂质体的粒径、包封率、形态以及体外释放.采用MTT法评价了该制剂对MG63细胞的毒性,并进一步研究了其在荷瘤裸鼠体内的组织分布情况.结果表明,该脂质体的粒径为209. 5±0. 5 nm,包封率为(85. 4±2. 2)%;体外释放具有一定的pH响应性和缓释特性.MTT实验表明该脂质体对MG63细胞的毒性具有时间和浓度双依赖性.荷瘤裸鼠的体内分布实验表明,PCS-L具有一定的骨肉瘤靶向性.本研究初步证明了PCS在体内具有良好的骨靶向性,所修饰形成的PCS-L可用于骨肉瘤的靶向治疗.     

大豆蛋白基聚N-异丙基丙烯酰胺微球的制备及可控释放性能

以大豆蛋白为天然高分子基材,通过原位聚合法制备了大豆蛋白基聚N-异丙基丙烯酰胺(SPI-PNIPAm)微球.采用透射电镜、粒径仪、红外光谱等手段对微球的形貌、结构进行了表征,并对微球的药物可控释放性能进行了研究.结果表明,SPI-PNIPAm对模型药物罗丹明B具有可控释放性能,释放时间长达15h以上.     

姜黄素长循环脂质体的制备及表征

为了改善姜黄素长循环脂质体(Cur-LCL)的稳定性,延长药物在体内的循环时间,对现有姜黄素脂质体(Cur-Lips)和姜黄素长循环脂质体的制备方法进行了优化。使用乙醇注入法制备Cur-Lips,用后插法将DSPE-PEG2000插入Cur-Lips中制成Cur-LCL。结果表明:Cur-LCL外观为圆形囊泡状球体,平均包封率为(88.91±0.94)%,4℃存放15d包封率没有明显变化,平均渗漏率为2.4%,具有较好的稳定性;Cur-LCL平均粒径为(118.4±3.2)nm(n=3),呈单峰分布,平均电位为(-12.9±0.32)mV(n=3);以溶解度为标准对溶出介质进行筛选,选择以1%Tween 80的生理盐水为体外释放试验的溶出介质,Cur原料药12h基本释放完全,Cur-Lips在36h基本释放完全,累计释放率为92.67%,Cur-LCL在72h基本释放完全,累计释放率为91.36%。Cur-LCL具有明显的缓释性,可以延长药物在血液中的循环时间,达到长循环的效果。     

甲巯咪唑脂质体凝胶的制备和体外透皮性能考察

目的制备甲巯咪唑(thiamazole)脂质体凝胶,考察不同渗透剂对脂质体凝胶促渗作用的影响,与复方甲巯咪唑软膏进行体外透皮性能比较和评价。方法采用逆向蒸发一超声法制备甲巯咪唑脂质体,分别加入2%桉叶油、2%薄荷、2%月桂醇氮酮为促渗剂,离体大鼠腹皮结合改良Franz扩散装置考察不同促渗剂体外透皮特性。结果甲巯咪唑脂质体凝胶呈乳白色黏稠状,性质较为稳定。体外释放实验结果显示,选用2%月桂醇氮酮制得的脂质体凝胶促渗效果最好。复方甲巯咪唑软膏与甲巯咪唑脂质体凝胶分别在8、15 h左右药物释放达到平衡,其累积释放率分别为70.99%、80.10%,两者释药均符合Higuchi方程。结论采用优化后的甲巯咪唑脂质体的处方及工艺所制甲巯咪唑脂质体凝胶质量较好,可有效延缓药物的释放。     

π-π堆积的氧化还原型阿霉素脂质体的制备与抗肿瘤活性评价

为了合成π-π堆积的氧化还原型磷脂酰胆碱(Pyr-SS-PC),并制备"高载药量和促释放"阿霉素脂质体(DOX/Pyr-SS-PC Lips),对脂质体粒径、包封率、体外释放和稳定性等物化性质进行了研究,采用MTT法评价该脂质体对3种人类肿瘤细胞的体外细胞毒性,以荷MCF-7乳腺癌Balb/c裸鼠为肿瘤模型考察该脂质体...     

双响应脂质体纳米凝胶的构建及性能

针对抗癌药物难以在肿瘤部位精准控制释放的问题,设计了一种双重响应脂质体纳米凝胶载体.通过模板原位聚合方法,本文构建了pH和还原双敏感的脂质体纳米凝胶(pH/R-lipogels),其中包括pH敏感的脂质体膜和二硫键交联的氧化还原敏感纳米凝胶内核.通过激光粒度仪和透射电镜研究了pH/R-lipogels的粒径分布和形貌,结果证明pH/R-lipogels粒径分布较窄且呈现出规则的球形结构.体外药物释放实验结果表明,载药双敏感脂质体纳米凝胶(DOX@pH/R-lipogels)能够快速响应pH值和GSH浓度的变化,提高阿霉素盐酸盐(DOX)的释放速率.体外细胞实验显示,DOX@pH/R-lipogels在肿瘤细胞微环境的刺激下,DOX能够被有效地释放进而促进4T1细胞凋亡.这些结果表明脂质体纳米凝胶在药物递送系统中具有很大的潜力并为膜材料的研究奠定了基础.     

珠子参皂苷脂质体凝胶剂的制备及皮肤毒性实验研究

研究珠子参皂苷脂质体及脂质体凝胶的制备方法,并观察其对动物皮肤毒性作用.采用超声-薄膜分散法制备珠子参皂苷脂质体,以卡波姆-940为基质制备脂质体凝胶;透析法测定珠子参皂苷脂质体以及脂质体凝胶中药物的释放,考察该制剂的皮肤毒性和稳定性.实验所得珠子参皂苷脂质体外观圆整,分布较均匀,其平均包封率为75.84±2.45;珠子参皂苷脂质体凝胶渗透速率显著高于珠子参皂苷凝胶的渗透速率;珠子参皂苷脂质体凝胶对兔完整和破损皮肤无明显急性毒性和刺激性作用,对豚鼠皮肤无过敏作用;不宜高温贮存,对光不稳定.结果表明珠子参皂苷脂质体凝胶剂体制备方法可行、简便、质量稳定、经皮给药安全,具有开发价值.     

pH敏感型聚乙烯醇/壳聚糖互穿网络水凝胶的溶胀及载药释药性能研究

以聚乙烯醇(PVA)和壳聚糖(CS)为原料,采用物理交联与化学交联相结合的工艺,即通过循环冷冻—解冻法结合京尼平交联法,制备了具有互穿网络结构(IPN)的PVA/CS复合水凝胶,研究了pH值对其溶胀率的影响;选用氯霉素为模型药物,探讨了PVA/CS水凝胶在模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)中的载药、释药性能.结果表明,PVA/CS IPN水凝胶在酸性条件下具有较高的溶胀率,而在碱性条件下,溶胀率较小;其载药量、释药量都随着复合水凝胶中PVA含量的增大而增大;且在SGF中的药物释放率高于SIF的释放率;在SGF中的药物释放速率随着组分中PVA含量的增加而增大.     

CMCT-FA修饰阿霉素纳米脂质体的制备与体外pH敏感释放

利用1-乙基-3-(3-二甲基丙基)-碳二亚胺(EDC)介导反应合成了叶酸偶联的羧甲基壳聚糖(CMCT-FA),以阿霉素为模型药物,采用薄膜分散-pH梯度法制备CMCT-FA修饰的阿霉素纳米脂质体。考察了CMCT-FA修饰阿霉素纳米脂质体的包封率、粒径、ζ电位以及在不同pH释药介质中的释放特性。结果表明:CMCT-FA修饰阿霉素纳米脂质体的ζ电位较未修饰脂质体明显减小,但较CMCT修饰阿霉素纳米脂质体无明显差别;与阿霉素纳米脂质体和CMCT修饰的阿霉素纳米脂质体相比,CMCT-FA修饰的阿霉素纳米脂质体在酸性条件下的药物释放速率和药物释放量均有明显提高。     

聚-γ-谷氨酸包覆介孔分子筛MCM-41控释体系研究

用硅酸酯水解法制备了孔径为3 nm的MCM-41作为烯效唑载体,采用负压浸渍法载药.用XRD、BET、TEM、SEM、TG等仪器对包覆体系进行了表征分析.用低平均分子量γ-PGA(M.W.≈9180 Da)包覆负载药物的纳米粒子,形成控释体系.在不同乙醇-PBSaq溶液中,对不同控释体系的控释效应进行了探究.通过零级释放、一级释放、Higuchi和Rigter-Peppas释放动力学模型的拟合探究控释体系的药物控释机理.分析结果表明：烯效唑在MCM-41外表面及孔道内均有吸附,负压浸渍法能有效促使烯效唑分子进入3 nm孔道内部,以单分子层的吸附为主;在聚乙烯亚胺作用下,制得包覆壳层厚度均一、分散性较好的MCM-41@γ-PGA纳米控释体系;未包覆的载药体系的药物释放不满足零级释放、一级释放和Higuchi模型,但满足Rigter-Peppas释放动力学模型,遵循Fick扩散机理.     

具有磁感应定向加热肿瘤治疗作用的纳米As2 O3磁性脂质体的制备和表征

在薄膜法制备工艺基础上,采用反复冻融和超声处理、并加明胶分散磁性粒子的改良方法制备纳米As2O3磁性脂质体,然后应用透射电子显微镜、能谱仪、原子荧光光谱仪和图像分析系统等对其特性进行检测.结果所得纳米As2O3磁性脂质体粒径为(190±80) nm,球形或卵球形, 有一个明显磁性核心,As2O3的包封率为53.0%.所以此改良法制备出的纳米As2O3磁性脂质体粒径较小、稳定性好和药物包封率高,有可能作为一种较理想的肿瘤靶向治疗复合载体发挥药物和磁感应加热的联合定向治疗作用.     

雷公藤红素脂质体的制备及其对脑胶质瘤U87MG细胞增殖的抑制作用

建立雷公藤红素的高效液相色谱分析方法,采用薄膜分散法制备雷公藤红素脂质体,并通过正交试验优化处方,对雷公藤红素脂质体的粒径、Zeta电位、形态、体外释放度和体外对脑胶质瘤U87 MG细胞增殖的抑制作用进行考察.结果显示雷公藤红素脂质体的体外分析方法简单可行,制备雷公藤红素脂质体的最佳处方为:药脂质量比1∶40,磷脂与胆固醇质量比6∶1,水化介质为10%(质量分数)海藻糖溶液.按最佳处方制备的脂质体粒径约160nm,Zeta电位为-35mV,包封率达到80%以上.所制备的雷公藤红素脂质体呈类球形,在体外释放实验中表现出良好的缓释作用,且其抑制U87MG细胞增殖的作用强于雷公藤红素溶液,半数抑制浓度(IC₅₀)为7.93μmol/L.综上,制备雷公藤红素脂质体的方法稳定可行,所制备的脂质体理化性质良好并可有效抑制U87MG细胞增殖.     

纳米级载药微泡的制备及其超声介导下的抑瘤研究

具有超声造影剂和药物载体双重功能的聚乳酸(PLA)微泡存在着载药率较低以及不能有效地透过肿瘤组织等缺点.对此,以PLA和卵磷脂为药物载体,采用改良的超声复乳法制备载紫杉醇的PLA-卵磷脂纳米级微泡.考察了卵磷脂对载药微泡理化特性(包括:形态、粒径、载药量、包封率和体外释药特性)的影响,利用X-射线衍射分析(XRD)考察了药物在微泡中的状态,最后在超声介导下对荷瘤小鼠的抑瘤率进行了研究.结果表明,卵磷脂与PLA质量比为50∶250时可制备得到平均粒径615 nm、内部空心的纳米级微泡,药物包封率达(90.90±5.79)%,载药率为(8.26±0.53)%,紫杉醇以无定型状态分布在微泡的壳中.微泡的体外药物释放具有缓释、零级释放以及超声介导加快药物释放的特性,而通过对H22肝癌荷瘤小鼠的实验研究表明,相对于紫杉醇针剂而言,超声介导下载药PLA-卵磷脂纳米级微泡注射剂能减小对小鼠的毒副作用,提高抑瘤率.     

加味脉君安脂质体片剂的制备及体外同步释放研究

探索加味脉君安脂质体片剂的制备方法及其体外同步释放特征.采用薄膜-超声分散法制备大豆苷元与和厚朴酚复方长循环脂质体,再按处方剂量与氢氯噻嗪、钩藤碱及辅料压片制备加味脉君安脂质体片剂.采用桨法测定片剂的体外释放度,以相似因子f₂为指标,考察加味脉君安脂质体片剂中主要降压活性成分的体外同步释放情况.大豆苷元与和厚朴酚复方长循环脂质体为圆形或椭圆形,粒径为（172.43±1.40） nm, zeta电位为（-44.3±1.25） mV,大豆苷元与和厚朴酚的包封率分别为58.8%和97.0%.加味脉君安脂质体片剂中的大豆苷元、和厚朴酚、氢氯噻嗪和钩藤碱在8 h的累积释放率分别为90.3%,93.4%,100.0%和84.9%,24 h各组分的累积释放率均为100%.各组分之间同步释放因子f₂均大于50.表明加味脉君安脂质体片剂中各活性成分在释放介质中的体外同步释放情况较好,预期体内将具有较好的协同降压作用.     

壳聚糖亚微粒稳定的Pickering乳液制备pH响应微胶囊

采用离子凝胶法制备了壳聚糖-三聚磷酸钠(CS-TPP)亚微米颗粒,并以其为稳定剂,制备了内含聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和布洛芬(IBU)药物的o/w型Pickering乳液;采用溶剂挥发法制备了CS-TPP亚微米颗粒包覆的载药微胶囊,并通过静电作用包覆羧甲基纤维素钠(CMC).利用SEM、光学显微镜、荧光共聚焦显微镜、红外光谱等对载药微胶囊进行了表征.以IBU为模型药物,在模拟胃液(SGF,pH=1.2)和模拟肠液(SIF,pH=6.8)中进行载药微胶囊的体外药物释放实验.结果表明:所得载药微胶囊在SIF中释放速率为其在SGF中的约12倍,表现出良好的pH响应性.     

各种药物对溶源性细菌释放噬菌体的诱导效应

应用浓度梯度培养皿的方法,在Escherichia coli K12 W1177和K12 W1485 his~-系统中测定了93种药物对于溶源性细菌释放噬菌体的诱导能力.这些药物包括已知的基因诱变剂、抗肿瘤药物、致癌药物、辐射防护剂以及代谢抑制剂等.诱导量达到5%(约25倍于自发释放量)的药物共15种,诱导量在45%以上的有3种.在具有诱导作用的药物中至少有60%的药物对于基因有诱变作用.有6种药物对于自发释放有抑制作用,其中尿嘧啶的结构类似物占4种.实验表明许多同时具有致癌和抗肿瘤作用及诱变作用的药物都具有诱导作用.文中简单地讨论了药物的杀菌作用和诱导作用之间的关系,以及5-溴脱氧尿核苷和重氮尿嘧啶及2-硫尿嘧啶等天然碱基结构类似物的可能作用机制.     

顺铂脂质体包封率测定方法的研究

采用乙醇注入法制备顺铂脂质体.分别采用凝胶色谱法、超速离心法及中空纤维超滤法分离载药脂质体和游离药物,并用电感耦合等离子体-发射光谱(ICP-OES)测定其中的铂含量,计算顺铂脂质体的包封率.实验结果显示ICPOES法测定铂浓度在1 100μg·m L~(-1)的范围内线性关系良好(r=0.999 9);高、中、低3种浓度的日内和日间精密度试验的RSD均小于1%;3种包封率测定方法中中空纤维超滤法测得的包封率最高(98%)且最快,超速离心法测得的包封率最低(67%).     

不同结构两亲性嵌段共聚物的合成、药物负载及释放行为研究

采用阴离子活性聚合(AROP)的方法分别合成3种不同结构的两亲性嵌段共聚物:线型共聚物聚乙氧基乙基缩水甘油醚-聚乙二醇(PEEGE-PEO-(OH))、星型聚合物PEEGE-PEO-(OH)_3以及类树枝状聚合物PEEGE-PEO-(OH)_(24).通过~1H-NMR及GPC等手段对聚合物的结构进行表征.采用透析法制备负载阿霉素的聚合物胶束,通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)对胶束的形貌及尺寸进行表征.结果表明:3种胶束均具有球形结构;与线型及星型聚合物相比,两亲性类树枝状聚合物具有最高的载药效率与载药量;体外药物释放结果显示3种聚合物均具有pH敏感释放特性,且类树枝状表面致密结构可降低药物在中性环境下的释放率.