新药研发实例——新型4-噻唑烷酮类抗癌先导化合物

以噻唑烷酮化合物为例,介绍了先导化合物的研发过程。运用组合化学的方法设计并合成了小分子化合物库,用以发现和优化先导化合物。用肺癌细胞、抗药性肺癌细胞和正常细胞进行高通量筛选,发现了选择性杀伤抗药性肺癌细胞的化合物。作用机制研究表明活性化合物抑制微管蛋白,将细胞阻滞在G2/M期且可诱导细胞凋亡和自噬,其抗癌活性不依赖于P-糖蛋白。这类先导化合物具有良好的细胞膜通透性,体内试验表明其可有效抑制肿瘤的生长。对60个人体肿瘤细胞系的筛选中,发现这类先导化合物具有广谱的抗癌活性,将在未来癌症治疗研究中起到重要的作用。     

2016-04国内期刊亮点

正靶向铜绿假单胞菌粘肽合成酶PBP3的抗菌先导化合物具有较好的抗菌活性浙江工商大学喻召武等以铜绿假单胞菌粘肽合成酶PBP3为靶点,通过分子对接软件DOCK6.5,对含有104万个小分子化合物的数据库进行大规模虚拟筛选,选取结构相对简单的中选化合物进行合成,得到先导化合物,并验证其抑菌活性。通过grid score进行初筛,筛选出值小于-30 kcal/mol的6万个化合物,接着以amber score进行第二轮筛选,筛出值     

新型丙烯酮类化合物的合成及其生物活性

以查尔酮为先导化合物,以三氮烯结构为取代基,合成了12个新型丙烯酮类化合物,并通过1HNMR、IR、MS等方法进行了结构确认.利用细胞活性检测法对所合成的化合物进行体外抗癌活性的筛选,发现这12个新化合物均具有抗癌活性.     

药物高通量筛选技术的研究进展

新药发现(Drug Discovery)的传统模式是在体内或体外构造疾病模型。并根据这些模型大量筛选的结果．研究和确定药物靶点及药靶的结构，再按照药靶的结构，筛选或设计先导化合物，进而将先导化合物优化。使化合物在人体内吸收，药代动力学和毒性等方面性质更优。最终通过临床试验成为药物。这一传统模式的缺点是模型的筛选效率低、工作量大、成本高、时间长。     

通过平滑势能面利用分子动力学计算CDK-8抑制剂的停留时间

停留时间是药物研发过程中的重要参数,在筛选药物先导化合物过程中具有重要的指导意义.目前停留时间主要通过实验测定,有成本高、速度慢的不足,而能够快速简便地准确计算停留时间的计算化学方法鲜少见.本文中提出一个通过平滑势能面利用分子动力学模拟来计算停留时间的方法.我们在CHARMM力场下用分子动力学模拟计算了5个CDK-8抑制剂的停留时间.结果显示,停留时间的计算值大小顺序与实验测定的停留时间大小顺序一致,体现了此方法的停留时间预测能力.因此方法简单易行,对计算机计算能力要求不高,经过进一步发展有潜力应用于工业上预测一般分子的停留时间,有助于筛选先导化合物,从而加速药物研发进程、降低药物研发成本.     

先导化合物的发现和优化

先导化合物的设计、发现及先导化合物结构优化是创新药物研究成败的关键。本文介绍了先导化合物发现和优化的一些新技术和新方法。     

超声辐射下合成N’-三氮唑-N-取代 苯氧乙酰基硫脲

为给药物筛选提供先导化合物,利用超声波与相转移催化联用技术,合成了3个N’-三氮唑-N-取代苯氧乙酰基硫脲衍生物,其结构经元素分析,IR和1 H NMR进行了表征.该法具有操作简单、反应时间短等优点.初步的生物活性测试表明:部分化合物具有一定的除草活性.     

电子等排原理及利用其设计分离试剂的可行性

在湿法冶金中分离相似元素时,人们选择分离试剂(如离子交换剂、萃取剂)大多带有随意性,且多从现有试剂中寻找,然后通过条件试验调整各工艺参数.这种筛选方法工作繁琐,周期冗长,同时也限制了净化分离效果.为此,借鉴药物化学中先导化合物优化方法,根据冶金中相似元素分离的具体情况,探讨了使用电子等排原理设计新型分离试剂的可行性和方法.     

ChemCloser:一个基于路径与片段匹配的药物设计软件

根据先导化合物设计"me-too"药物可以显著降低新药开发的难度,提高开发效率和成功率.如何确切把握先导化合物的空间结构,设计结构新颖、价键合理、空间结构与先导化合物相同或相似的骨架是设计"me-too"药物的关键问题.设计并编写了一个可以提取结构式的长链,用已知的简单片段对长链进行匹配,最后进行拼接的全新药物骨架设计...     

药物开发软件Catalyst及其在计算机辅助药物设计中的应用

计算机辅助药物设计(CADD)是一门多学科交叉的边缘学科,在新药研发,特别是在先导化合物的发现和优化过程中发挥着越来越重要的作用。Catalyst是一种基于药效团模型的综合性药物开发软件。本文着重介绍了Catalyst软件的基本功能及其在新药筛选中的应用。     

中国新药开发“新贵”

“药明康德”目前主要是利用组合化学和现代药物化学技术．结合计算机辅助药物设计(CADD)和高通量生物活性筛选技术．为客户从事新药研发、药物模板和小分子化合物库的设计合成。“组合化学”作为当今有机化学和药物化学领域中的一项新技术，它的出现在研究观念上打破了传统的统一合成、逐一纯化、逐一筛选的药物研发模式。其强大的优势即在于能够“多、快、高、省”地合成大量结构各异的分子，并进行快速筛选以寻找和优化先导化合物，从而大大加快了新药的开发进程，节省了新药开发成本。     

海绵共附生真菌Penicillium sp.YZ-7的次级代谢产物

为寻找抗污损活性先导化合物,通过硅胶柱层析和Sephadex LH-20凝胶柱层析对海绵共附生真菌Penicillium sp.YZ-7次级代谢产物的化学成分进行分离,借助现代波谱学技术(NMR、MS、IR等)及文献数据确定分离得到的化合物,并以海洋污损细菌为抗污损活性筛选模型对化合物进行抗污损活性初步评价.从真菌Pe...     

酿酒酵母的连续复合诱变及其突变株的快速筛选

为了获得高产的工业用酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)菌株,利用己烯雌酚(DES)和UV对酿酒酵母菌QD进行连续复合诱变,采用改进的发酵小管集气法结合乙醇定量测定来进行突变株的筛选,并与常规复合诱变及筛选方法进行比较.结果表明:连续复合诱变的正向突变率最大值为18.9%,与常规诱变方法的最大正向突变率15.6%相比提高了21.2%,说明运用该诱变方法能获得较高的正向突变率;改进的筛选方法可以快速筛选出目的突变株,同时,获得了一株高产乙醇的突变株,在甘蔗汁发酵培养基中其乙醇产量达到9 720 mg/100 mL,比常规诱变方法筛选到的突变株乙醇产量(9 170 mg/100 mL)高出6.0%;与常规诱变方法相比,连续复合诱变方法不仅能够得到较高的正向突变率,而且能够获得更加高产的突变株.     

基于木脂素的新型抗HBV药物的设计与虚拟筛选

为研发具有潜在生物活性、靶点专一的新型抗HBV感染药物,以木脂素类似物为先导化合物,设计了一系列化合物。通过MOE软件导入搜索化合物构象,转换成3D结构,构建化合物数据库。通过MOE软件进行虚拟筛选,以人白细胞抗原蛋白HLA-A*1101(PDB ID:2HN7)为药物靶标,应用分子孔洞技术获取受体活性位点。对接结合能越低表明对接结果越好。经分子对接筛选出13个结合能较低、与受体蛋白作用较好的化合物,为研发抗HBV感染药物提供新的候选化合物。     

造福人类的量子药理学

我国历史上神农为发现药材、解救人民疾苦,亲尝各类植物,误食毒草而死,是最原始的发现和研制药物的所谓“经验方法”。现在研制新药物,也仍然没有摆脱经验方法,先要把一个已知有生物作用的化合物作为母体(又叫先导化合物),在这个母体基础上再合成许多种新的化合物,然后一一通过生物试验,从中筛选出医疗用途最佳的药物。     

取之于草用之于药——植物中提取的药用天然产物

 中国科学家屠呦呦因发现青蒿素而获得2015 年度诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素作为药品,是一种典型的从植物中提取的成分单一、结构明确的天然产物。人类使用植物治疗疾病的历史非常悠久,天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉。综述了历史上和近年来从天然植物中提取并发展而来的一些药物,并对植物资源的利用进行了展望。     

新型冠状病毒主蛋白酶天然产物抑制剂的筛选

为寻找新型冠状病毒主蛋白酶天然产物抑制剂,本文以SARS-CoV-2主蛋白酶为研究对象,通过计算机辅助药物筛选方法初步筛选出16个潜在抑制剂并进行体外酶活测试.其中,野黄岑素对SARS-CoV-2主蛋白酶的IC50为（10.79 ± 2.116 ） μmol/L,没食子儿茶素没食子酸酯抑制SARS-CoV-2主蛋白酶的IC50为（2.104 ± 0.346） μmol/L.最后,将两种天然产物与主蛋白酶进行分子动力学模拟发现没食子儿茶素没食子酸酯和野黄岑素与新型冠状病毒主蛋白酶结合时的复合物RMSD都在0.22 ?附近,说明两个天然产物与新型冠状病毒主蛋白酶结合较为稳定,可以作为新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂或先导化合物.     

基于动态协方差建模的纵向数据特征筛选方法

为了使统计分析有效进行,特征筛选问题在超高维领域已被众多学者广泛研究;针对现存特征筛选方法不 能灵活处理超高维纵向数据的组内相关性问题,提出一个基于动态协方差建模的迭代特征筛选方法,并称之为迭代的动态特征筛选方法;在每次迭代过程中,均使用修正的 Cholesky 分解代替静态协方差矩阵建模方法对纵向数据的组内协方差矩阵进行动态建模,获得灵活的组内协方差矩阵估计,然后将所得估计代入广义估计方程中,并基于广义估计方程特征筛选方法的思想建立特征筛选准则进行筛选,最后当迭代算法收敛时得到最终的筛选子模型;引入随机模拟和酵母细胞周期循环基因表达数据集对迭代的动态特征筛选方法和基于广义估计方程的特征筛选方法以及其他 2 个经典的独立特征筛选方法进行测试,结果表明:迭代的动态特征筛选方法不仅可以快速地筛选出重要协变量,而且还能够更加灵活地处理纵向数据的组内相关性,拥有更高的筛选精度。     

常见抗精神病药物的合成及应用进展

对传统的抗精神病药氯丙嗪、氟哌啶醇和舒必利,以及以利培酮、奥氮平、半富马酸喹 硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、鲁拉西酮为代表的新型抗精神病药物的合成方法和应用进行了总结,并对以鲁拉西酮为先导化合物的新型抗精神病药的设计进行了展望。     

含吡啶的二芳醚类化合物的合成及其PDE4B抑制活性

磷酸二酯酶4B(PDE4B)是抗炎药物作用的重要靶标,以三嗪类PDE4B抑制剂A33为先导化合物,设计并合成了20个二芳醚类化合物.用¹H NMR、¹³C NMR等对化合物进行了结构表征,并对这些化合物进行了PDE4B抑制活性测试.结果表明：化合物3和4a表现出较好的PDE4B抑制活性,展现出它们作为进一步优化和开发更有效PDE4B抑制剂的先导化合物的潜力.