The chemistry of the polymyxin antibiotics

Zusammenfassung Die Chemie der Polymyxine, einer Klasse von basischen Polypeptid-Antibiotika, begann 1954, als durch Gegenstromverteilung erstmals ein definierter Vertreter, das Polymyxin B₁ in reiner Form isoliert werden konnte (L. C.Craig). Partialhydrolyse mit Mineralsäuren führte zum Schluss, dass es sich um Cyclohepta- oder Cyclooctapeptide mit Seitenketten handelt, die, -Diaminobuttersäure (Dab) enthalten (W.Hausmann).Amidartige Verknüpfung der Seitenkette mit einer Fettsäure [(+)-6-Methyloctansäure (MOA) oder 6-Methylheptansäure (IOA)] (S.Wilkinson) verleiht diesen Antibiotika den Charakter von Invertseifen. Sie sind besonders gegen gramnegative Erreger wirksam. Schwierigkeiten bereiteten die Aufklärung der Verknüpfungsweise der Seitenkette (- oder-) und die Beantwortung der Frage, ob das Molekül nebend-Phenylalanin in der Ringsequenz noch einend-, -Diaminobuttersäurerest in Nachbarschaft zur Fettsäure in der Seitenkette enthält. Synthetische Versuche mitd-, -Diaminobuttersäure an dieser Stelle führten zu hochaktiven Produkten, die aber mit natürlichem Polymyxin B₁ nicht identisch waren. Entscheidende Fortschritte wurden mit dem bakteriellen Enzym Nagarse (T.Suzuki) erzielt, das schrittweise die Seitenkette bis zum Ringpeptid abbaut. Dabei ergab sich, dass den Polymyxinen die allgemeine Struktur eines Cycloheptapeptides mit-verknüpfter Seitenkette zukommt (Figur 4).Die Polymyxine B₁ E₁ (Colistin A) sowie Circulin A unterscheiden sich voneinander nur durch eine Variation in der gleichen Dipeptidsequenz des 7-gliedrigen Ringes. Die im Polymyxin B₁ vorhandene Dipeptidsequenzd-Phe-l-Leu ist in Polymyxin E₁ (Colistin A) durchd-Leu-l-Leu und in Circulin A durchd-Leu-Ll-Ile ersetzt. Im Polymyxin D₁ ist neben dem Ersatz der entsprechenden Sequenz durchl-Leu-l-Thr noch ein, -Diaminobuttersäurerest der Seitenkette durch eind-Serin ausgetauscht. Die entsprechenden Verbindungen mit dem Index 2 unterscheiden sich von denjenigen mit dem Index 1 durch einen Austausch der (+)-6-Methyloctansäure durch 6-Methylheptansäure.Die Struktur von Polymyxin B₁ E₁ und Circulin A konnte durch Totalsynthese gesichert werden (K.Vogler). Weitere Fortschritte in der Erforschung der Natur der noch unbekannten Vertreter sind in Kürze zu erwarten.     

Antigenic similarity of humanα 1-antitrypsin to a corresponding protein in the serum of non-human primates

Zusammenfassung Mit der Methode der Präzipitationshemmung nachHerzenberg et al.⁶ wurde die Kreuzreaktion von Seren subhumaner Primaten mit einem Antiserum gegen menschliches ₁-Antitrypsin gemessen. Die Ergebnisse stimmen mit der geltenden Taxonomie gut überein. ₁-Antitrypsin hat sich während der Evolution offenbar weniger konservativ verhalten als Serumalbumin.

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Supported in part by grant No. HE-06285 from the U.S. Public Health Service.

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I wish to thank Dr.A. C. Wang for helpful discussions and Dr.H. H. Fudenberg for the use of his laboratory.     

Metabolism of a pharmacologically active pyrrolidine derivative (prolintane) by lactam formation

Zusammenfassung Prolintan, N-1-(-Benzylbutyl)-Pyrrolidin, wurde in Kaninchen durch ein Mikrosomensystem der Leber in das entsprechende Laktam, N-1-(-Benzylbutyl)-Pyrrolidin-2-on, umgebaut. Das gleiche Stoffwechselprodukt fand sich auch im Gewebe von Ratten, denen das Medikament gegeben wurde; allenfalls Spuren davon wurden im Urin der Ratten ausgeschieden.

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We thank Dr.D. C. Remy for a sample of syntheticdl-1-(-propylphenethyl)-pyrrolidin-2-one.     

Hypoglycemic activity of α-bromoplamitate in rats

Zusammenfassung Bei Hunger-Ratten, denen vorwiegend Fettsäure als Energiespender gegeben wurde, wird eine erhöhte Toleranz gegen per os eingegebene Glukose während der Behandlung mit der die Fettsäureoxydation hemmenden -Brompalminsäure gefunden. Bei Dosierungen von 25–500 mg/kg. i.p. verursachte -Brompalminsäure eine signifikante Erhöhung der Glukose-Toleranz.

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Acknowledgement. The technical help ofE. Breisch was greatly appreciated.     

16-β-methylprednisone from hecogenin

Zusammenfassung Es wird über die Herstellung des 16-Methylprednisons berichtet, welche vom Hecogenin ausgehend über ca. 15 Stufen durchgeführt wird. Als wichtige Zwischenstufe treten 5-Pregn-16-en-3-ol-11, 20-dion-Acetat und 16-Methylen-5-pregnan-3, 17-diol-11, 20-dion auf: letzteres wird durch eine stereospezifische katalytische Reduktion in das entsprechende 16-Methyl-derivat umgewandelt.     

Steroidal sapogenins. XXX stereochemistry of the side chain

Zusammenfassung Die optischen Drehungen einiger 20, 25d; 20, 25l; 20, 25d; und 20, 25-l-Sapogenine wurden bestimmt. Die ersten drei Serien gaben übereinstimmend linksdrehende Werte, aber die letztere Gruppe erwies sich als rechtsdrehend.Die Struktur der vier Serien der Sapogenine folgte aus der Analyse dieser Befunde. Der mögliche Mechanismus bei der Entstehung dieser Verbindungen aus Pseudosapogeninen wurde besprochen. Die Autoren gelangen zum Schluss, dass sterische Faktoren an C₂₀ und C₂₅ die Richtung der Ringschliessung beeinflussen.

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Steroidal sapogenins. XXX stereochemistry of the side chain

     

Total synthesis of two cyclodecapeptides exerting polymyxin-like activity

Zusammenfassung Von den vier Cyclodekapeptiden, die als mögliche Strukturen für Polymyxin B₁ vorgeschlagen wurden, konnten nun auch die Ringstrukturen mit 7 Aminosäuren, nämlich 7 und 7 (vgl. Fig.), synthetisiert werden. Diese erwiesen sich im Gegensatz zu 8 und 8 als hochaktive antimikrobielle Wirkstoffe mit Wirkungsqualitäten der Polymyxine. Ob 7 oder 7 mit natürlichem Polymyxin B₁ identisch ist, wird durch weitere Versuche abgeklärt.     

Synthese von 22,26-Imino-cholestan-Derivaten

Summary 3, 16-diacetoxy-5-pregnane-20-one and the analogue pregn-5-ene derivative have been converted into (22R, 25R)-22, 26-imino-5-cholestane-3, 16-diol. The configuration at C-22 and C-25 was determined by transformation into the known (22R, 25R)-5-solanidane-3-one. Application of the Ruschig method led to (25R)-22,26-imino-5-cholest-22(N)-ene-3, 16-diol.

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Solanum-Alkaloide. XVI. Mitteilung. — XV. Mitteilung:K. Schreiber undH. Ripperger, Tetrahedron Letters Nr.27, 9 (1960).     

Sequential appearance of α, β, and γ-crystallins in embryonic and metamorphicRana pipiens

Zusammenfassung Immunelektrophoretische und Immundiffusions-Studien zeigen, dass die Linse vonRana pipiens während der Entwicklung (Embryonal-Stadium 25 nachShumway) -und -kristalline Substanzen enthalten. Diese und frühere Ergebnisse¹⁰ sprechen dafür, dass beide Substanzen gleichzeitig auftreten, und beweisen, dass -kristalline Substanzen in diesem Entwicklungsstadium alleine im Linsenepithel vorkommen, während die Kristalline die am spätesten nachweisbaren linsenspezifischen Proteine (Taylor-Kollros-Metamorphosestadium VI) in der Linsenentwicklung vonR. pipiens sind.     

7α-hydroxylation of dehydroepiandrosterone in human testis and epididymis in vitro

Zusammenfassung Zerhackte menschliche Hoden und Epididymis wurden mit Dehydroepiandrosteron ohne Kofaktoren bebrütet und es wurden unter anderem 7-und 7-Hydroxydehydroepiandrosteron und 5-Androsten-3, 7, 17-triol charakterisiert. Die Ausbeute an 7-hydroxylierten Metaboliten war fast gleich in Hoden und Epididymis.

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The authors wish to thank Mr.J. Novák for his excellent technical assistance. We are indebted to Dr.J. E. Jirásek for generous performance of histological control of tissue and to Dr.S. Röhling for his kind pernission of radioactivity measurements.     

Subzelluläre Verteilung der Brenzcatechinamine in Herz und Nebennieren von Meerschweinchen nach Vorbehandlung mitl-α-Methyl-Dopa

Summary -Methyl-noradrenalin synthesized after pretreatment of the guinea-pig with -methyl-dopa was found to be localized, like noradrenalin, mainly in the granular fraction 100 000g of the heart and in the fraction of the chromaffin granules of the suprarenal medulla (15000 g). -Methyl-adrenalin could not bo found.

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Ausgeführt mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.     

Sur l'inversion de l'action hypertensive de la prostaglandine F2α, chez le rat

Summary In normal rats, prostaglandin F₂ is a potent vasoconstrictor. The corresponding systemic hypertension is progressively attenuated by tachyphylaxis, revealing a longlasting fall of blood pressure. Tachyphylaxis is accelerated by previous injection of arachidonic acid and bradykinin. The vasodepressive activity of PGF₂ is inhibited by indomethacin.

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Nous remercions vivement le docteurPike (Upjohn, Kalamazoo) qui nous a fourni gracieusement ces prostaglandines.     

Ein neues Verfahren zur Herstellung von 19-Norsteroiden

Summary The new methods for the production of 19-norsteroids described involve the conversion of 5-halogen-6-hydroxy-steroids into the corresponding 5-halogen-6:19-ethers either with lead tetraacetate or by the hypoiodite reaction^8,10. The 6:19-oxygen bridge is then opened reductively either directly or after oxidation of the 6:19-ethers to lactones or preferably after introduction of a ^4,6-3-oxo grouping. Acylolytic cleavage of the ⁴-3-oxo-6:19-ethers followed by alkaline hydrolysis gives ^4,6-3-oxo-19-hydroxy-steroids. The 19-hydroxycompounds formed are easily converted into 19-norsteroids by known methods.

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Über Steroide, 189. (vorläufige) Mitteilung; 188. Mitt. vgl.J. Kalvoda, J. Schmidlin, G. Anner undA. Wettstein, Exper.18, 398 (1962).     

Synthese von Solanidin aus Demissidin

Summary The steroidal alkaloid solanidine (solanid-5-ene-3-ol, II) which occurs in the potato plantSolanum tuberosum L. has been synthesized from demissidine (5-solanidane-3-ol, I), an alkaloid from the Mexican wild potatoSolanum demissum Lindl. The synthesis involves the following steps: 5-solanidane-3-one, 2,4-dibromo-5-solanidane-3-one, solanid-4-ene-3-one, 3-acetoxy-solanida-3,5-diene, and solanidine (II).

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Solanum-Alkaloide. XVII. Mitteilung. — XVI. Mitteilung:K. Schreiber undG. Adam, Exper.17, 490 (1961).     

Enzymatic degradation of human lipoproteins by mycoplasmas

Zusammenfassung Die lipolytische Enzymaktivität saprophytärer und tierpathogener Mykoplasmenstämme wurde immunelektrophoretisch untersucht, wobei als Substrat menschliches Serum diente. Dabei wurde bei einigen Stämmen die Fähigkeit zum Abbau von ₁-Lipoprotein und von-Lipoprotein gefunden.

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We thank Prof. H.Brandis for his interest in this work.     

On the conformation of substituted cyclopentanones. Rotatory dispersion and spectral data of some steroidalα-halocyclopentanones

Zusammenfassung Die optische Rotationsdispersion sowie das Infrarotund Ultraviolett-Absorptionsspektrum von mehreren-Bromderivaten der 16-Keto- und 17-Ketosteroide wurde gemessen. Die Schlussfolgerungen aus Rotationsdispersion und Infrarotanalyse stimmen gut überein, es scheint jedoch, dass die Verschiebungen im Ultraviolett zur Bestimmung der Orientierung eines Halogenatoms in-Bromocyclopentanonen nicht in allen Fällen gebraucht werden können.

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Paper XXXV in the seriesOptical Rotatory Dispersion Studies by C. D. For the preceding article seeN. L. Allinger, R. B. Hermann, andC. Djerassi, J. org. Chem., in press.     

Effect of insulin upon renal amino acid transport in lambs

Zusammenfassung An Nierenrindenschnitten von Lämmern und Schafen wurde untersucht, ob die Anwesenheit von Insulin bzw. Glukagon im Inkubationsmedium die gegen ein Konzentrationsgefälle erfolgende Aufnahme von -Aminoisobuttersäure in Nierenrindenzellen beeinflusst. Insulin stimulierte in diesen Versuchen (Inkubationszeit: 80 min) die Akkumulation von -Aminoisobuttersäure in Nierenrindenzellen bei jungen Lämmern, nicht jedoch bei älteren Lämmern und Schafen. Für Glukagon konnte kein Effekt nachgewiesen werden.

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Acknowledgment. The investigation was supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 147 Jungtierkunde).     

C16-methyl derivatives of progesterone and 17α-acetoxyprogesterone: Preparation and biological activities

Zusammenfassung Mehrere Derivate des 16-Methyl-progesteron wurden synthetisiert und biologisch geprüft. Die Einführung einer C16-Methylgruppe ergab keine gesteigerte Progesteronaktivität in den getesteten Verbindungen.     

The molecular structure of the benzilic acid rearrangement product of 3α, 17β-diacetoxy-11-hydroxy-12-oxo-5β-androst-9(11)-ene

Zusammenfassung Die Struktur desp-Brombenzoates des Benzilsäureumlagerungsproduktes von 3, 17-Diacetoxy-11-hydroxy-12-oxo-5-9(11)-androsten wurde durch dreidimensionale Röntgenstrukturanalyse eines Einkristalls als 3-p-Brombenzoat des 11-Carboxy-3, 11, 17-trihydroxy-13-C-nor-5-androstan 11a, 17-Laktons erkannt.     

Comparison of the effects of β-palmitoyl lysolecithin and cardiac glycosides in two mammalian tissues

Zusammenfassung 1957 sind vonHajdu et al. Versuche veröffentlicht worden, wonach sich aus verschiedenen Geweben eine Substanz mit Herzglykosid-ähnlicher Wirkung auf Kaltblüterherzen extrahieren lässt, welche als -Palmitoyl-lysolecithin interpretiert wurde. In unseren Versuchen wurde aus Hefe Dipalmitoleyl-lecithin isoliert und daraus durch enzymatische Abspaltung der -ständigen Fettsäure und anschliessende katalytische Hydrierung reines, hämolytisch wirksames -Palmitoyl-lysolecithin hergestellt. Diese Verbindung zeigte jedoch keine den Effekten der Herzglykoside verwandte Wirkung am isolierten Meerschweinchenventrikel sowie an menschlichen Erythrocyten.