mRNA疫苗的突破与药物研发革新

<正>2023年度诺贝尔生理学或医学奖授予美国宾夕法尼亚大学科学家卡塔林·卡里科(Katalin Karikó)和德鲁·魏斯曼(Drew Weissman),以表彰他们所发现的核苷碱基修饰方式,使得开发有效的针对新型冠状病毒的m RNA疫苗成为可能.他们的开创性工作,促成了针对新型冠状病毒的高效m RNA疫苗从基础研发到临床应用的快速转化,挽救了上千万人的生命,并为开发靶向其他类型传染病以及重大疾病的预防性或治疗性RNA药物树立了典范.     

用mRNA疫苗抵御传染病

<正>在历史长河中,疫苗作为预防传染病的重要武器,为人类的健康保驾护航。犹记得在新冠病毒的冲击下,全球科学家启动智慧的大脑,研制出了各式各样的疫苗。其中,mRNA疫苗这把利剑,以其独特的方式给世界带来了新的选择。在这场与病毒的竞赛中,两位科学家,卡塔琳·卡里科和德鲁·魏斯曼尤为引人注目。他们的研究成果如同夜空中的明灯,照亮了mRNA疫苗开发之路。因对mRNA碱基化学修饰的卓越研究,他们荣获了2023年诺贝尔生理学或医学奖。这一荣誉的背后,是他们无数日夜的辛勤付出。     

纳米材料作为重大疾病疫苗载体或佐剂的研究进展

目前,研究开发出安全性好且能有效刺激机体细胞免疫和体液免疫的疫苗及其载体和佐剂是绝大多数传染病疫苗研发中的瓶颈问题.鉴于病毒载体疫苗潜在的安全性问题,近年来DNA疫苗和亚单位疫苗如蛋白质疫苗等新型疫苗逐渐成为重大疾病防治研究的热点.然而DNA和蛋白质较难进入机体且易被酶降解导致了疫苗较差的免疫原性.要解决这些问题需借助于合适的疫苗载体或佐剂.可用于人体的两种佐剂(铝佐剂和MF59)主要激活机体的体液免疫,对细胞免疫的调节作用较弱,这对于预防和治疗胞内病原体如病毒等的感染显然是不够的.作为非病毒载体,纳米材料具有较好的生物相容性和独特的理化性质,如易于加工修饰、促进功能分子入胞、保护DNA和蛋白质等免受降解,在疫苗载体或佐剂的研究与开发过程中逐渐成为关注的热点.目前,已有一些纳米材料在实验动物水平显示出较好的载体作用或佐剂活性.本文将总结分析纳米材料作为载体或佐剂的研究进展与应用前景,为更加科学合理地设计纳米材料用于疫苗领域提供参考.     

Vero细胞培养传代后的2株SARS冠状病毒基因组序列变异分析

RNA病毒在复制时有易出错的倾向, 因此SARS病毒在传染或传代过程中易发生突变而产生不同的毒株, 这种机制也利于病毒逃脱宿主的免疫系统而生存下来. 许多研究也表明, 不同的SARS病毒分离株的全基因组序列存在不同程度的差异, 这些差异的研究无疑对SARS病毒疫苗的研制具有重要的指导意义. 同时, 对SARS病毒在传代过程中的遗传稳定性及核酸特性的分析, 是SARS疫苗研制不可或缺的环节. 采用PCR产物直接测序的方法, 对2株用Vero细胞培养经过多次传代的SARS病毒进行了全基因组序列的测定, 通过比较分析发现该病毒在传代过程中具有高遗传稳定性, 其中检定参比株(Sino1株)2和11代全基因组序列比较有4个碱基的变化, 而候选疫苗株(Sino3株)3与10代的基因组全序列仅有1个碱基的差异. SARS病毒在Vero细胞上传代的遗传稳定性表明, 以此制备的灭活病毒疫苗是稳定的.     

mRNA治疗及其应用前景

信使核糖核酸(mRNA)是由DNA的一条链作为模板转录而来的携带遗传信息、指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸.随着mRNA体外合成中修饰调控/序列优化系统的日益完善和体内递送系统的逐渐成熟, mRNA缺乏稳定性及无法有效递送等缺点已经逐渐被克服,基于mRNA的治疗方法已逐步成为研究热点.通过体外转录技术合成的mRNA,借助脂质纳米颗粒递送系统运送到特定的组织细胞内,由细胞自身的翻译系统翻译出目标蛋白.这些蛋白或是作为抗原激发免疫反应,或是补充细胞内缺少的蛋白以行使功能,最终达到治疗的目的. mRNA治疗具有的制备快速、成本低、安全等优点让它在众多治疗方法中脱颖而出,被广泛地应用于癌症疫苗、感染性疾病疫苗、蛋白替代治疗和罕见病治疗等领域.为了解全球mRNA治疗的开发和研究现状,本文重点对mRNA治疗的修饰调控/序列优化系统、递送系统以及临床研究现状进行分析和总结.     

艾滋病疫苗研究的新进展

一种理想的艾滋病疫苗，必须具有快速决定性的进攻能力。它所产生的免疫细胞，将消灭受感染细胞并激发艾滋病病毒束缚抗体，以及抑制艾滋病病毒的感染。由美国蒙大拿大学杰克·H·努伯格领导的研究小组，现已研制出一种对艾滋病、至少是用在实验鼠体内的可行疫苗，该疫苗可使免疫系统慢慢地隐匿有效抗体，从而对艾滋病病毒的传染性产生令人惊奇的抑制作用。该疫苗具有某些缺憾，似乎还不益使用于人体。但是，它提供了人体艾滋病疫苗应能够激发有效中和抗体的论据，从而使人联想到该疫苗似乎具有论据所提示的那种能力。在概念论证上，如果结…     

3种平台Delta-Omicron嵌合RBD二聚体新型冠状病毒疫苗的免疫原性头对头比较

新型冠状病毒(新冠病毒)在全球范围内流行,对公共卫生和人民生命健康造成了巨大威胁,新冠病毒疫苗的研发和使用对预防疾病和控制疫情起到了关键作用.基于包括重组蛋白亚单位、病毒载体、mRNA脂纳米颗粒在内的多种技术平台开发的疫苗都获得了使用.然而,由于抗原设计的差异、免疫剂量和注射间隔的差别,不同疫苗平台之间的免疫效果无法直接比较.因此,本研究以Delta-Omicron嵌合RBD二聚体为免疫原,对广泛使用的3个疫苗平台(重组蛋白亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗)进行了免疫原性头对头比较,通过小鼠模型比较了它们同源接种和序贯接种所诱导的体液免疫和细胞免疫反应的差异.结果显示,小鼠在免疫同源的两剂疫苗后,m RNA疫苗诱导的结合抗体和中和抗体滴度都最高,其次分别是重组蛋白亚单位疫苗和腺病毒载体疫苗;异源加强免疫的结果显示,不管是以重组蛋白亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗或者mRNA疫苗初免,以mRNA疫苗作为第2针加强免疫均能诱导更强的体液免疫反应.此外,在疫苗激发的细胞免疫方面, mRNA疫苗诱导了较强的CD4⁺T细胞反应,腺病毒载体疫苗诱导了较强的CD8^+...     

硫代修饰分子信标用于活细胞内mRNA的检测

采用细胞成像的方式, 使用硫代修饰分子信标对转染GFP基因前后活细胞内靶GFP mRNA进行了实时检测. 结果表明, 硫代修饰既可保持分子信标高选择性、高灵敏度以及无需对多余探针洗脱的优点, 同时也可提高其抵御核酸酶降解的能力. 因此, 分子信标进行细胞内mRNA研究时, 硫代修饰可有效消除假阳性信号的产生, 提高检测结果的准确性.     

HBV cccDNA的表观遗传学修饰及调控

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是一个重大的世界性公共卫生问题. HBV能够引起急性或慢性病毒性肝炎,最终导致肝硬化甚至肝癌的发生.现行的临床抗HBV药物,如α干扰素和核苷(酸)类似物等,虽可有效抑制病毒复制,但不能彻底清除病毒.其根本原因在于, HBV感染肝细胞后形成共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, ccc DNA),并以微染色体的形式独立稳定存在于肝细胞核内.表观遗传学修饰可在不改变DNA序列的情况下,影响基因的表达.越来越多的证据表明, ccc DNA的表观遗传学修饰是调节HBV生活周期的重要因素.本文就HBV ccc DNA的表观遗传学修饰和调控作用、表观遗传修饰药物和治疗,以及表观遗传学研究方法和体系等进行综述.     

追踪SARS-CoV-2新型变种

正世界各地的科学家正在密切追踪冠状病毒突变的传播,并研究这些突变是否会降低现有疫苗的有效性。在病毒突变方面,SARS-CoV-2还算不上"天赋异禀"。科学家估计,其含有3万个碱基的RNA基因组每月会有大约两个单个碱基发生突变,其突变速率大约是流感病毒的一半,是艾滋病病毒的1/4。     

病毒微小RNA的发现及其功能

病毒微小RNA (microRNA, miRNA)是新发现的一类miRNA. 它通过诱导mRNA切割降解、翻译抑制或其他机制调节宿主细胞和/或病毒自身靶基因的表达, 改变宿主细胞的生命活动或病毒自身复制, 从而对抗和逃避宿主免疫监视, 达到保护病毒自身的目的. 寻找病毒miRNA分子、作用靶标基因, 以及鉴定其生物学功能已成为研究的新热点. 本文回顾了病毒miRNA的研究历史, 分析了它在基因组中分布特点、生物学功能、作用机制以及病毒miRNA与其他生物miRNA的异同点, 最后展望了病毒miRNA的研究方向和在疾病防治中的应用前景. 随着病毒miRNA的鉴定和功能的深入研究必将促进相关领域的发展, 尤其为病毒病的控制带来新的思路和方法.     

记忆性T细胞形成与维持是否依赖于抗原刺激的相关研究进展

长期免疫记忆维持是否需要持续性抗原刺激一直是颇有争议的话题,探究该问题本质在于需要阐明记忆性免疫细胞究竟是对抗原产生真正记忆,或记忆性免疫细胞产生及维持只是机体对持续性抗原刺激免疫反应的结果.解决这一争论将给临床疫苗应用提供理论指导,为创新疫苗设计提供思路,也会启发我们开发新的针对自身免疫及肿瘤等人类重大疾病的免疫治疗.     

5′核糖核苷酸与硫酸铝钾的络合反应

关于碱基、核苷和核苷酸与不同金属离子或其他化合物的络合反应已有不少报道.这些络合反应大致可分为三类:第一类是碱基与重金属离子如Hg~(2+)、Ag~+的络合反应;第二类是核苷、核苷酸和RNA 与硼酸离子或有机硼酸的络合反应;第三类络合反应是5′核苷酸与某些金属离子如Cu~(2+)、Co~(2+)和Zn~(2+)等的络合反应.本文报道5′核糖核苷酸与硫酸铝钾的络合沉淀反应.此络合反应发生在     

miRNA与鼻咽癌发病机制

miRNA(microRNA)是一族由22～25个核苷酸组成的非编码RNA小分子,它通过与靶mRNA的3'-非编码区以碱基互补配对的方式结合,实现对靶基因转录后水平的降解或抑制.最新研究表明,miRNA与鼻咽癌中EBV,LNT1,信号转导通路,肿瘤相关基因网络,细胞有丝分裂,肿瘤血管生成和侵袭转移密切相关.因此,探索m...     

分子生物学和系统工程学

一、分子生物学的中心法则生物遗传信息作为DNA(脱氧核糖核酸)碱基排列的物质原料是以密码形式表现的。并把按华森·克里克氏的碱基对规则自行复制,以同样规则生成mRNA称为现代分子生物学的“中心法则”。以生物形态生成为基础的所有生命现象的基本组成是由记录在DNA上的多个信息中选出其中的一个决定     

艾滋病疫苗突破需要颠覆性思维

艾滋病疫苗研发仍然是一个世界性难题,自艾滋病被发现以来,科学界和产业界已经为此不懈努力了30余年.艾滋病疫苗的研发经历了从以产生抗体为主要目标,到以细胞免疫的产生为主要方向,再到抗体和细胞免疫并重的艰辛历程.RV144疫苗部分保护效果的实现使人们看到了艾滋病疫苗成功研发的希望,但目前对于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护性免疫机制仍存在诸多不足,尤为重要的是,病毒直接摧毁机体免疫细胞——CD4~+T细胞,仍未找到HIV感染的"阿喀琉斯之踵",有效的艾滋病疫苗研发仍然面临着诸多不确定因素.近年来,HIV感染长期不进展人群(long-term nonprogressors,LTNPs),尤其是精英控制者中广谱中和抗体的发现及作用机制的研究极大推动了反向疫苗学的发展,在基础研究方面已经取得了许多令人鼓舞的成果,新的保护性T细胞亚群也不断被发现,这些进展拓展了我们对HIV感染保护性免疫的认识,为有效的HIV疫苗研发提供了新的方向.HIV疫苗研发困境既有病毒自身的原因,也有思维认识及现有技术手段局限等因素,要大胆尝试新方法新技术,运用颠覆性科研思维开展HIV疫苗研发.     

科学之窗

分子农业科学之窗杨觉雄加拿大的研究人员预计,不久将出现一种以“分子农业”为主导的农业革命。这种高科技农业的新方法,是利用遗传工程来研制能生产疫苗、药品和生物降解塑料的植物。分子农业的一种方法是从动物或细菌“切除”特定的基因,然后将它们“粘附”在植物细胞上,这是个耗时的过程。如果外来基因插入成功,将出现载有能生产疫苗和其‘已产品所需的新遗传物质的“转基因”植物。研究人员也能应用天然植物病毒作为媒介或新基因的载体,将遗传物质从一种植物转到另一种植物上,以生产高浓度的有价值的药物,如抗生素等。热心于此…     

Science Bulletin(《科学通报》英文版)2015年第15期中文概要

<正>手足口病的广谱多价疫苗和治疗性中和抗体开发进展吕柯,陈荣近年来,手足口病疫情在亚太地区频繁爆发,已经成为威胁婴幼儿健康的重大问题.但目前尚无有效的预防性疫苗和治疗药物.引起手足口病的病原体包括人肠道病毒71型、柯萨奇病毒A16型和其他一些病毒.最近,针对手足口病的单价和双价疫苗的研发已取得重大进展.同时,一些针对人肠道病毒71型或柯萨奇病毒A16型的中和性单抗也已被发现和研究.本文总结了手足口病疫苗和相关中和单抗等方面已经取得的进展,并且展望了手足口病广谱多价疫苗和治疗性中和单抗研发方面的挑战和前景.     

(2′,5′)寡聚腺苷酸(2-5A)合成酶及其生理功能的研究——人白细胞2-5A合成酶的特性

2-5A合成酶是干扰素抗病毒、抗细胞增生过程中的关键酶。由它催化合成的2-5A能激活细胞中的RNase L降解病毒mRNA及细胞rRNA,从而起到抑制病毒增殖与细胞增生的作用。病毒感染、注射干扰素或poly(I)·poly(C)能诱导人体内白细胞产生2-5A合     

疫苗的革命

疫苗的发明者英国医生詹纳首次把天花患者的脓液直接接种到健康人的身体上。其后,人们便将灭活了的毒素或死了细菌、病毒作为疫苗而采用。最近,疫苗开发的技术进步——疫苗革命是特别值得谈的。新技术之一是采用只让大肠杆菌或酵母制造病毒蛋白质,即利用大肠杆菌或酵母的方法。采用该法时,由于利用基因操作可以把多种病毒蛋白质合而为一,因此用一次接种便可产生对多种疾病的免