端粒酶及靶向端粒酶抗衰老和肿瘤药物的研究进展

端粒是由重复性DNA序列和特殊蛋白质组成的真核染色体末端的保护性结构.由于末端复制问题,端粒在细胞复制增殖过程中逐渐缩短,而过短的端粒导致基因组不稳定,引起细胞衰老和机体老化.端粒酶是具有催化端粒DNA合成能力的逆转录酶,能够维持细胞内端粒的长度或延缓细胞增殖过程中端粒的缩短.因此,端粒酶和机体衰老及端粒相关疾病具有重...     

向永葆青春迈进:科学家拨慢老化细胞时

<正>美国加利福尼亚大学旧金山分校的一组研究人员最近发表研究报告指出,含糖饮料不但会导致肥胖和糖尿病,还会诱发其他疾病,因为含糖饮料与细胞老化有关。研究报告显示,在此项研究的调查对象中,大量饮用含糖饮料的人,血液中白细胞染色体端粒较短。端粒是存在于真核细胞线状染色体末端的一种特殊结构,能够维持染色体的完整。由于脱氧核糖核酸每复制一次,端粒就缩短一点,因此端粒长度反映     

端粒功能障碍综合征的研究进展

端粒功能障碍综合征是端粒相关基因突变造成的一系列加速机体衰老的遗传性疾病的统称.近年来国内外,尤其是我国科学家在端粒相关衰老领域开展了大量的研究.本文阐述端粒功能障碍综合征的研究进展,探索衰老过程中生命活动的变化规律,以及衰老相关疾病的致病机理和相应的干预手段,为肿瘤、心血管疾病、老年痴呆等多种老年性疾病的治疗和再生医...     

人类寿命取决DNA端粒长度

科学家发现,通过测量儿童基因,可以预测一些人的寿命有多长。寿命被写进我们的DNA里,而且从我们刚刚出生就能看到这些信息。寿命的长短主要取决于端粒的长度,人们形容端粒的“作用就像鞋带上的塑料头”,可以用来防止染色体磨损。     

2009年诺贝尔奖简评

生理学或医学奖：3位美国科学家伊丽莎白·布兰克波恩、卡罗尔·格雷德以及杰克·绍斯塔克共同获得该奖项。获奖原因是“发现端粒（Telomere）和端粒酶（Telomerase）是如何保护染色体的”，评审委员会形容发现“解决了生物学的重要课题”。     

揭开衰老与癌症奥秘

生老病死，这或许是人类生命最为简洁的概括，其中却蕴藏了无数的奥秘。获得2009年诺贝尔生理学或医学奖的3位美国科学家。凭借“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”这一成果。揭开了人类衰老和罹患癌症等严重疾病的奥秘。     

科学算命背后的真相

西班牙马德里国立癌症研究中心的玛莉亚·比拉斯科博士提出了一种"科学算命"的方法:通过提取血液中的细胞,测试细胞中端粒的长度便可推断一个人的寿命有多长。这种检测方法将于2011年年底在英国上市,也引起各方争议与关注。那么,这种"科学算命"的疗法是否管用?端粒与寿命的关系这项商业端粒检测方法的发明者,西班牙马德里国立癌症研究中心的玛莉亚·比拉斯科博士说这是一     

端粒长度关系寿命长短

想活得长久些吗?那就多吃蔬菜,不要吸烟,也别“玩悬的”。而根据新的研究,你还得盼着染色体末端拥有丰富的名为端粒的DNA片断。这项研究首次发现端粒长度与人类寿命之间有关联,由此而产生新的对策,以对付与衰老有关的疾病。端粒是染色体末端的DNA重复片断,经常被比做鞋带两端防止     

卵巢衰老的机制研究及抗卵巢衰老策略

雌性生殖衰老(卵巢衰老)相比其他机体器官衰老发生更早,卵巢衰老不仅使女性丧失生殖能力,还会引发与生殖衰老相关的慢性疾病,严重影响女性身心健康.阐明卵巢衰老的调控机制对于延缓卵巢衰老、治疗卵巢早衰至关重要.本文结合其他实验室有关重要发现,主要总结卵子数量下降(如成年卵巢无新生卵子)和卵子质量下降(包括端粒、氧化应激、表观...     

从端粒、端粒酶到抗衰老产品TA65——一个关于长寿的“科技产业污废链”案例分析

"科-技-产-业链"是工业文明社会的一个重要运行机制,覆盖几乎所有领域。长寿这个人类古老的梦想也被纳入"科-技-产-业"的运行链条,表现为从端粒-端粒酶的衰老假说;到端粒激活剂TA65的发明、应用。从自然观的角度进行分析,这个链条有内在的缺陷。基于机械自然观的数理科学的技术,应用到具体的自然环境和社会环境中,必然产生负面效应,表现为"科-技-产-业-污废链"。因TA65所宣称的抗衰老功能注定是可疑的。用医学来抵抗作为生命自然过程的衰老,也是可疑的。这是生活世界医学化的一个表现。     

美揭示DNA独特修复机制

<正>美国科学家报告称,已揭示了细胞是如何修复双链断裂这样严重的DNA损伤。这种独特的修复机制,或将对基因突变等遗传学研究提供更多的解释。科学家们发现,当由于氧化、电离辐射、复制错误和某些代谢产物导致染色体的双链断裂时,细胞会利用遗传相似的染色体借助一种涉及断裂分子两端的机制来填补损伤部位。换句话说,为了修复遭受断裂损伤染色体,"绝望"的细胞会利用DNA复制机制中的一种独特结构来使细胞继续生存     

生物学或医学奖:"长生不老"的钥匙

"假说认为,端粒酶活性的再活化,可以维持端粒的长度,而延缓细瞻进入克隆性的老佬,是细胞朝向不老的关键步骤,这就如同一座房子,搭砌它的砖块很大程度上就确定了它的新旧,但是如果有不停的复建和修复,房子的使用寿命就可能延长."文学奖:     

遗传学部分新名词的译名和解释

基因组　ｇｅｎｏｍｅＧｅｎｏｍｅ这个名词于 1 92 2年第一次出现在遗传学文献中。中文译名为染色体组 ,后又译为基因组。随着遗传学研究的进展对基因组的涵义不断地赋以新的内容。一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组 ,或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。可是基因组测序的结果发现基因编码序列只占整个基因组序列的很小一部分。比如 ,人基因组中编码序列只占 5 %左右 ,换言之 ,人基因组中的非编码序列占 95 %以上。因此 ,基因组应该指单倍体细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部ＤＮＡ分子。说得更确切些 ,核基…     

细胞衰老及通讯研究

细胞衰老是以不可逆转的细胞周期停滞为特征,是一个程序化且同时受环境因素影响的生理过程.大分子损伤与修复失衡,如DNA损伤和端粒功能障碍、原癌基因过度激活及其他外源刺激,可导致细胞衰老的发生.衰老细胞的特征之一是产生衰老相关分泌表型(senescence-associated?secretory?phenotype,SA...     

遗传的物质基础

遗传学家们发现当一生物的染色体有点,结构或数目上的变异时,该生物的遗传性也随之改变。因而产生了染色体是遗传的物质基础的概念。近些年来在许多种类的生物中证明了细胞质具有遗传的自主性,并且在决定生物的遗传性上有重要的作用。但是染色体影响遗传性的现象是普遍存在於生物界中的,而细胞质影响遗传性的现象至今只发现於比较少数的生物中。因此如果要将细胞     

泛素介导的蛋白质降解

蛋白质是细胞内极其重要的生物大分子。细胞的许多重要功能,包括酶和激素的功能、运动、运输、免疫反应等都是通过蛋白质来实现的。正是由于其重要性,所以长期以来蛋白质一直是生物化学研究的一个极重要的领域。人们关注蛋白质在细胞内是如何合成的,到目前为止,至少已有5个诺贝尔奖授予了这一领域的研究者。但对于相反的过程,即蛋白质在细胞内是如何降解的,很长一段时期中很少有人关注。而以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)正是在这方面作出了突破性的贡献,发现了泛素介导的蛋白质降解机制,因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。一、泛素：蛋白质降解的标记者实验证明,标记被降解蛋白质的分子是一个由76个氨基酸残基组成的多肽,最早于1975年从小牛组织中分离得到。因为随后发现在所有真核生物的不同组织中都有它的存在,所以将其称之为泛素(ubiquitin,源于拉丁字ubique,意指到处存在的)。二、ATP：细胞内蛋白质降解的供能者一般而言,生物体内的合成代谢需要提供能量,而分解代谢则释放能量。所以很长一段时期内,人们普遍认为,体内蛋白质的降解是不需要提供能量的。一些蛋白水解酶发挥功能时就是这样,如胰蛋白酶在小肠内将食物中的蛋白质降解成氨基酸。类似地,在溶酶体中对从其外部进入的蛋白质的降解也不需要能量。然而,早在上世纪50年代的实验就已表明,细胞内蛋白质的降解确实需要能量。这个看似自相矛盾的现象,即细胞内蛋白质的降解需要能量而细胞外蛋白质降解不需要附加能量,长期以来使研究者感到迷惑。切哈诺沃、赫什科和罗斯于上世纪70年代后期和80年代早期使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究,成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应导致泛素标记被降解的蛋白质。这个过程使细胞以高度的特异性降解不需要的蛋白质,而正是这种精确的调节需要ATP(adenosine triphosphate,腺苷三磷酸)提供能量。三、机制：死亡之吻切哈诺沃和赫什科在1977年开始使用网织红细胞抽提物进行依赖于能量的蛋白质降解研究,发现这种抽提物可以被分为两个组分。两个组分单独存在时都不具有活性,但当两者重新组合时,就启动了依赖ATP的蛋白质降解。1978年,他们报道了其中1个组分的活性成分是一种分子量约为9 000的热稳定的多肽APF-1 (active principle in fraction 1),即后来证明的泛素,并证明APF-1能与各种蛋白质以共价键结合。1980年他们和罗斯共同报道APF-1 可以多个分子同时结合于同一蛋白质,这一现象被称为多泛素化。目前已知,蛋白质的多泛素化是一种控制信号,其导致被标记蛋白质在蛋白酶体中的降解。正是多泛素化的反应对被降解的蛋白质进行了标记,所以将其戏称为“死亡之吻”(kiss of death)。因为泛素在真核生物中普遍存在,所以研究者很快明白泛素介导的蛋白质降解在真核细胞中具有普遍的意义,而且也猜测到ATP形式的能量需要可能对细胞控制降解过程的特异性具有意义。因而进一步的研究就是要鉴定使泛素结合于其靶蛋白的酶系统。在1981年到1983年之间,切哈诺沃、赫什科和罗斯在细胞中发现了3种新的酶——泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3,提出了“多步骤泛素标记假说”(见图1)。至今的研究表明,一个典型的哺乳动物细胞含有1个或少数几个不同的E1酶、几十个E2酶和几百个E3酶。细胞能使用泛素系统降解有缺陷或不再需要的蛋白质。实际上,细胞中多至30%新合成的蛋白质因为不能通过细胞严格的质量控制,而由泛素标记转运到蛋白酶体被降解。 步骤①：E1酶催化的依赖ATP供能的泛素(UB)活化; 步骤②：泛素分子转移到E2酶; 步骤③：E3酶识别要降解的靶蛋白(TARGET),E2酶-泛素复合物与靶蛋白结合并使泛素分子标记从E2酶转移到靶蛋白; 步骤④：E3酶释出泛素标记的蛋白质; 步骤⑤：重复步骤④,使靶蛋白与多个泛素结合,即所谓的靶蛋白的多泛素化; 步骤⑥：蛋白酶体识别多泛素化的靶蛋白,泛素分子脱落而靶蛋白进入蛋白酶体被降解为小肽。四、蛋白酶体：蛋白质降解的执行者很多蛋白酶体,如人的一个细胞含有大约30 000个蛋白酶体。蛋白酶体是呈桶型结构的多亚基蛋白酶复合体,它能将蛋白质降解成7～9个氨基酸残基组成的小肽。蛋白酶体的活性表面在桶内而与细胞的其余部分相隔离,进入活性表面的惟一关卡能识别多泛素化标记的蛋白质,在移去泛素标记的同时接纳它们进入蛋白酶体而进行降解,形成的小肽从蛋白酶体的另一端释出。蛋白酶体本身不能选择被降解的蛋白质,是E3酶的特异性决定了细胞中哪个蛋白质要被标记而送到蛋白酶体进行降解。五、泛素系统：多种细胞功能的调节者泛素介导的蛋白质降解系统涉及细胞的多种重要生理功能,参与对细胞周期、DNA复制和染色体结构等的调控。这种系统的缺陷能导致各种疾病,包括一些癌症。1.细胞周期细胞周期是指一个细胞经生长、分裂而增殖成两个细胞所经历的全过程,细胞周期的调控对生物的生存、繁殖、发育和遗传具有十分重要的意义。在细胞周期调控中,细胞周期蛋白是一个关键蛋白质。泛素连接酶E3作为“细胞分裂后期促进复合物”的主要组分,通过对细胞周期蛋白N末端进行标记使其降解,而在控制细胞周期上发挥重要的作用。该复合物在细胞有丝分裂和减数分裂期间染色体分离中也具有关键的作用。减数分裂或有丝分裂中染色体的错误分离会导致细胞染色体数的改变,而这正是怀孕后自然流产的主要原因。一个额外的21号染色体的形成则导致唐氏综合征。因为在有丝分裂中重复地进行染色体的错误分离,许多恶性肿瘤细胞也会具有数目改变了的染色体。泛素调节系统的其他酶也参与细胞周期的调节,如调节酵母细胞周期的细胞因子Cdc34实际上就是一种泛素结合酶E2。2.DNA修复DNA修复是生物为保持其复制精确性而具有的一种特殊功能。p53蛋白作为重要的转录因子,通过调节DNA修复相关基因的表达而实现对DNA修复的调控。p53蛋白在细胞内的降解也是通过特定的E3酶标记的。正常细胞中p53蛋白不断地合成,又不断地降解,在细胞中含量低。但在DNA受损后,触发了p53蛋白的磷酸化而不再与E3酶结合,使其在细胞中含量很快增加,造成细胞周期的停顿并促使对损伤DNA进行修复。但是如果DNA损伤程度太广,则不再进行修复而触发细胞程序性死亡。p53蛋白对肿瘤具有抑制作用,被称为“基因组的卫士”。但病毒可以通过特定的蛋白质活化相关的E3酶对p53蛋白进行泛素化而将其降解,其结果是病毒感染的细胞不能再对DNA损伤进行修复,也不触发细胞程序性死亡,造成DNA突变大量增加而导致癌症。3.免疫和炎症反应转录因子NF-κB可以调节细胞的许多对免疫和炎症反应重要的基因。正常情况下,细胞中的NF-κB与其抑制蛋白结合形成没有活性的复合物。但是当细胞暴露于感染的细菌或某种信号物质时,抑制蛋白的磷酸化导致其泛素化而在蛋白酶体内降解。释出的活性NF-κB被转运到细胞核,在那儿结合并激活特定基因表达而发挥其在免疫和炎症反应中的功能。4.囊性纤维化遗传病囊性纤维化是由细胞膜上称之为囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的氯离子通道功能性地缺失所引起。这种缺失是由于囊性纤维化病人细胞中合成的CFTR蛋白缺失苯丙氨酸,不能进行正确的折叠而被转运,而是通过泛素介导的蛋白质降解系统降解。没有功能性氯离子通道的细胞不能通过其细胞膜转运氯离子而导致病变。泛素介导的蛋白质降解系统与细胞功能关系的了解也促使了其在药物研究上的应用。可以针对泛素介导降解系统的组分设计药物以防止特定蛋白质的降解,也可设计药物激发该系统去摧毁不想要的蛋白质。一种称为Velcade的蛋白酶体抑制物已被用于多发性骨髓瘤作为临床试验药物。科学上的每一个重大发现,都会使人类在从必然到自然的进程中迈出一大步。泛素介导的蛋白质降解系统的发现使人们有可能在分子水平上了解细胞如何控制许多非常重要的生物化学过程。我们可以期待,随着研究的不断深入,必定会有更多的细胞过程发现与这一系统密切相关。 *明镇寰教授为生物化学与分子生物学名词审定委员会委员。     

抗肿瘤药物研究趋势与展望(下)

(接上期) 二、抗肿瘤药物研究趋势与方向 最近,有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明,在恶性肿瘤细胞中,细胞内的各种基本过程是调节失控.这些过程包括:细胞周期的调控,信号传递通路的阻断,细胞凋亡、端粒酶的稳定性,血管生成以及胞外基质的相互作用等.为了研制出具有特异性的药物,利用最新的在肿瘤细胞生物学上的新发现,研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点.如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找.     

Notch信号途径对肿瘤微环境的调控作用

恶性肿瘤是肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞组成的集合体：肿瘤细胞的不可控增殖和侵袭，以及肿瘤微环境对肿瘤细胞的营养、免疫逃避和侵袭转移等过程的支持作用，共同形成了肿瘤的恶性表型的细胞和分子基础。肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞受到共同的细胞和分子机制调控，其中，Notch信号在肿瘤中的作用近年来备受关注。     

自闭症患者新希望

来自麦基尔大学和蒙特利尔大学的研究者确定了自闭症谱系障碍与蛋白质合成途径之间的关键联系,为开发新的医疗手段提供了支持.蛋白质合成的调控,又称为信使核糖核酸的翻译,是细胞制造蛋白质的过程.这一过程与细胞和生物体各方面功能的实现息息相关.研究人员在小鼠实验中发现了一种名为神经配蛋白的蛋白质,这种神经配蛋白如果合成的量太多,就会导致类似于自闭症谱系障碍的症状.不过研究发现,成年小鼠的这种似自闭症行为可以通过抑制蛋白质合成,或者基因疗法等进行恢复.     

核酸的发现

核酸是细胞之核,因为呈酸性,所以叫核酸.<不列颠百科全书>中说:"核酸是一类天然的复杂磷化合物,是遗传物质基础,能控制细胞的蛋白质合成."