免疫细胞多样性产生中蛋白质机器调控基因组稳定性的机制

基因组编码的遗传信息是生命活动的基础,生物体进化出多套DNA损伤应答通路维持基因组稳定性。而"祸兮福之所倚",特定体细胞基因组的程序性异变又能赋予这些细胞新功能。获得性免疫系统中受体基因多样化是免疫细胞识别各类病原体的分子基础。在免疫T和B细胞发育中,重排酶RAG及脱氨酶AID在受体基因簇起始DNA损伤,这些程序性DNA损伤被易错修复解读为多样化的序列,最终造成受体分子多样化。免疫细胞受体基因多样化过程中,DNA损伤应答蛋白质机器维持基因组稳定性的分子机制是目前的研究热点也是相关免疫疾病诊疗的迫切需求。本项目将聚焦于免疫受体基因簇上程序性DNA损伤的应答通路抉择、空间调控机制以及淋巴瘤发生中基因组不稳定性产生的病理机制,发展癌症基因组染色体易位测序方法,探索在体外培养细胞中重现B细胞受体即抗体多样化的新技术。     

跨细胞蛋白质内稳态调控机制

蛋白质内稳态平衡是受到多级调控的,并不仅限于细胞水平。细胞特定的分区如线粒体(Mito)、内质网(ER),有其独特的调控蛋白质稳态平衡的信号通路。当Mito、ER稳态失衡导致未折叠蛋白在其中累积,会诱导一种适应性的反应,叫做"非折叠蛋白反应"(unfolded protein response, UPR),重建细胞器内部蛋白质稳态平衡。虽然关于Mito和ER蛋白质稳态调控机制已被广泛研究,但对于不同细胞/组织之间是否可以相互影响、协调其Mito、ER UPR来适应环境变化、系统调控物种整体的应激状态这一领域内的重大问题,却一直缺乏研究。基于前期工作基础,本研究将利用线虫和哺乳动物细胞培养两大手段,详细考察跨细胞内稳态调控的分子机制,为治疗衰老、神经退行性疾病、癌症等疾病提供新思路和新靶点。     

iPS细胞基因组稳定性调控的分子机制

诱导多能干细胞(iPS细胞)在再生医学与个体化治疗中有着巨大的优势和潜力,但iPS细胞的基因组稳定性较低带来的致瘤性等潜在风险阻碍了其临床应用。在2012年国家重大科学研究计划"iPS细胞重编程过程中染色体稳定性调控的机制研究"项目资助下,我们围绕"iPS重编程中染色体稳定性的分子调控机制是什么?"这一科学问题,取得了一系列原创性的研究成果,为发展提高iPS细胞基因组稳定性以及其质量的方法奠定了理论基础。本文总结了项目的研究背景,取得的研究进展和今后的发展方向。     

基于基因组不稳定性的新型蛋白质机器在肿瘤发生发展中的作用、机制及干预

恶性肿瘤已成为我国居民第一死因,严重威胁着人民生命健康。基因组不稳定性是恶性肿瘤的关键特征之一,包括染色体的易位、缺失和基因变异等方面,可产生激活的癌蛋白、失活的抑癌蛋白或融合蛋白。这些蛋白在肿瘤细胞中的表达具有差异性,可组成促进肿瘤发生发展的蛋白质机器,调控肿瘤干细胞与肿瘤微环境,导致肿瘤治疗抵抗和复发转移,是理想的诊治靶标。然而,肿瘤特异性靶点及其药物依然非常有限。筛选和鉴定基因组不稳定性引起的参与肿瘤发生发展的新型蛋白质机器,对其功能机制进行深入研究,研发抗肿瘤的新型靶标和诊疗手段,对推进癌症的攻克具有重要意义。本项目研究目标主要包括:(1)发现和鉴定10~15种基于基因组不稳定性产生的与肿瘤发生、发展密切相关的新型蛋白质机器;(2)阐释基于基因组不稳定性的蛋白质机器的组成、功能、结构、修饰、作用网络和调控机制;(3)揭示基于基因组不稳定性的蛋白质机器对肿瘤干细胞、肿瘤微环境和治疗耐受的影响机制。     

调控染色质高级结构的蛋白质机器的系统鉴定与机制研究

染色质高级结构及功能研究是当前生命科学领域的国际前沿热点。染色质高级结构决定了基因的正确表达,其异常通常伴随着发育畸形和癌症发生。迄今为止,染色质高级结构如何建立和维持、如何行使功能、其动态变化及其与基因、细胞功能的关系尚不清楚。本项目整合团队在染色质高级结构蛋白质机器的功能基因组学、染色质高级结构蛋白质机器的功能动态调控以及染色质高级结构蛋白质机器的结构与组装方面的优势,围绕"染色质高级结构的调控及功能"这一关键科学问题,从3个角度深入研究拓扑相关结构域的形成与功能相关的蛋白质机器,包括调控染色质高级结构蛋白质机器的系统鉴定、单细胞和全基因组水平上染色质高级结构动态调控的机理研究、染色质高级结构对基因和细胞功能调控的结构基础和分子机制。     

RNA-蛋白质机器在哺乳动物遗传信息表达中的调控功能与机制

遗传信息的表达是生物体生存发展的基础。RNA不仅是遗传信息传递过程中的信使,还在多个层面上参与遗传信息的调控。RNA与蛋白质组成复合物,参与调控配子发生、组织器官形成、个体生长发育及疾病发生发展等一系列生理病理过程。系统解析小RNA-蛋白质机器、长链非编码RNA-蛋白质机器、转录及转录后加工中的RNA-蛋白质机器等在哺乳动物遗传信息表达中的功能和机制,将促进我们对生命奥秘的了解,有助于我们开创和完善RNA-蛋白质机器组学研究体系,建立规模化RNA-蛋白质机器功能研究平台。项目的顺利执行将揭示RNA-蛋白质机器的相关生理及病理功能,全面提升我国在该领域的研究水平和国际影响力。     

细胞自噬中的新蛋白质机器的鉴定和研究

细胞自噬是进化保守的,基于溶酶体的胞内降解途径,对维持细胞的稳态平衡有重要作用。自噬参与生物体发育、免疫反应、代谢调节、细胞凋亡和衰老等多种过程。自噬异常与神经退行性疾病、肿瘤等的发生密切相关。自噬是当今生命科学领域的研究热点之一。1992年大隅良典实验室利用酵母遗传筛选鉴定了15个自噬核心基因,也因此获得2016年度诺贝尔生理学或医学奖。当前自噬领域研究的重点集中在酵母以及通过酵母遗传筛选获得的核心蛋白质机器。然而单细胞酵母、单一诱导条件为出发点的筛选和研究具有明显的局限性。本文将从自噬过程的细胞、组织和发育阶段的特异性;多细胞生物中具有重要生理意义的自噬新蛋白质机器和新通路;自噬核心蛋白质机器的组装、蛋白质复合体的形成及多种蛋白质的翻译后修饰等高层调控体系;自噬晚期事件以及核心蛋白质机器;细胞面对不同的代谢胁迫条件会启动的不同的自噬通路等几个方面探讨自噬领域的研究方向和突破点,并讨论自噬领域研究的策略和方法。     

细胞趋触性和趋硬性运动中蛋白质机器的研究

生命体每时每刻都处于运动变化中。细胞也同样具有运动的性质。定向迁移是细胞运动的关键形式,也是对外界环境和信号的重要应答。细胞定向运动主要分为趋化性、趋触性和趋硬性3种。相比趋化性运动,趋触性和趋硬性运动中关键蛋白质机器的研究相对缺乏。但这两种定向运动在胚胎发育、伤口愈合和免疫反应等生理过程中发挥重要作用,其异常则广泛存在于癌症转移、发育畸形和慢性炎症等病理过程中。本研究将从细胞骨架和细胞迁移,细胞力学和生物建模以及生物信息学和蛋白质机器的结构研究等方面入手,从多个角度深入研究趋触性和趋硬性这两种细胞定向运动中关键蛋白质机器的结构、功能和调控机理这一关键科学问题。     

控制肝脏组织发育、再生重塑与大小的关键蛋白质机器

肝脏损伤、功能衰竭及肝癌等疾病是我国重大健康问题,它们的发生发展与肝脏再生重塑及大小调控异常密切相关。针对肝脏发育、再生及大小控制机理的基础研究对于解决上述重大肝脏疾病的临床需求具有重要意义。前期研究发现Hippo信号通路在调控细胞增殖及分化、干细胞命运等方面起着关键作用,而Hippo通路的失调可导致肝脏等器官发育和大小异常,严重影响受损组织再生与重塑,或导致肿瘤迅速发生。本项目拟以肝脏为研究对象,聚焦Hippo相关信号网络如何感知器官大小并适时调控细胞生长、分化与死亡以实现器官发育、再生重塑和器官大小控制这一关键科学问题,整合基础、临床、药学领域的先进研究技术,拟通过基因编辑、内胚层干细胞肝向分化、肝细胞移植和肝脏重建、肝脏损伤修复等模型、临床病理分析、蛋白结构解析和靶向药物设计等方法,深入探讨该通路失控导致肝脏发育异常、再生重塑障碍、癌症发生的致病机理,并提出靶向干预新策略。     

情感障碍的发病机制与临床相关研究

随着现代医学的发展,医学模式开始由生物-医学的传统模式向生物-心理-社会-医学的现代模式进行转变,人们开始更加密切关注心理健康.世界卫生组织预测,心身疾病尤其是情感障碍或将成为人类致残的首要疾病.目前,临床上比较常见且危害较大的情感障碍性疾病主要是抑郁症和惊恐障碍.近年来地震频发,自然灾害增多,创伤后应激障碍的...     

神经元发育与退行性病变的分子细胞遗传机制

神经精神疾病的防治是全球所面临的重大科学问题。而多数神经精神疾病都与神经细胞的发生发育异常和退变有关。深入研究神经细胞发育及退变的分子机制,将有助于我们理解神经精神疾病的发病病理过程,并为这些疾病的防治以及新药的开发奠定重要基础。     

呼吸系统常见病的发病机制与相关诊疗设备的开发

慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)以及呼吸肌功能异常都是呼吸系统的常见病,均可导致呼吸困难和呼吸衰竭.研究其发病机理是鉴别呼吸困难的原因,寻找治疗这些疾病的有效方法对于提高人们健康十分重要.项目针对呼吸系统常见病,在国家自然科学基金、国家重点研发计划项目、广东省重点专项以及国际合作课题等项目的资...     

以Hsp90为靶点的细胞机制抗病毒药物合成与筛选

1立项目的 目前,临床上使用的抗病毒感染的药物存在包括耐药性等诸多迄今无法解决的问题。同时,以病毒蛋白为靶点的药物抗病毒谱窄;对整合到基因组的病毒没有治疗效果;病毒编码的蛋白数量有限,能够作为药物靶点的病毒蛋白数量更为有限。因此,新型作用机制抗病毒研究越来越引起重视,代表着抗病毒药物发展的新方向。