染色质可塑性动态调控的蛋白质机器及其作用机理

后基因组时代生命科学领域的一大关键科学问题是同一生物体中具有相同基因组的各种不同生理功能的细胞命运是如何决定的。表观遗传学正是为了回答这一关键科学问题而兴起的新兴学科,而表观遗传学的核心是染色质结构与功能层面的动态调控。高等真核生物的基因组DNA通过缠绕组蛋白八聚体形成以核小体为重复单元的串珠结构,并经不同层次折叠如30 nm染色质纤维、长距离染色质环、异染色质等高级结构储存于细胞核中。现有研究表明,染色质而非孤立的DNA才是真核生物遗传信息的载体,同时也是基因转录、DNA复制与损伤修复、DNA重排和重组等生命活动赖以进行并得以精准调控的物质基础和信息整合平台。染色质结构及其功能的动态调控在生殖发育、细胞分化、代谢和衰老等过程中发挥至关重要的作用,其错误调控常导致基因表达异常并伴随多种疾病的发生。同时,国际上以染色质动态调控相关因子为靶标的药物研发方兴未艾,累计投入已超过数十亿美元,目前已有多种染色质修饰酶抑制剂被美国FDA批准成药。因此,染色质结构与功能的动态调控既是揭示生命现象本质、正确理解生命过程以及各种人类重要疾病发生发展的基础生物学问题之一,也是涉及国民健康和医药产业发展的重大战略需求。     

细胞自噬中的新蛋白质机器的鉴定和研究

细胞自噬是进化保守的,基于溶酶体的胞内降解途径,对维持细胞的稳态平衡有重要作用。自噬参与生物体发育、免疫反应、代谢调节、细胞凋亡和衰老等多种过程。自噬异常与神经退行性疾病、肿瘤等的发生密切相关。自噬是当今生命科学领域的研究热点之一。1992年大隅良典实验室利用酵母遗传筛选鉴定了15个自噬核心基因,也因此获得2016年度诺贝尔生理学或医学奖。当前自噬领域研究的重点集中在酵母以及通过酵母遗传筛选获得的核心蛋白质机器。然而单细胞酵母、单一诱导条件为出发点的筛选和研究具有明显的局限性。本文将从自噬过程的细胞、组织和发育阶段的特异性;多细胞生物中具有重要生理意义的自噬新蛋白质机器和新通路;自噬核心蛋白质机器的组装、蛋白质复合体的形成及多种蛋白质的翻译后修饰等高层调控体系;自噬晚期事件以及核心蛋白质机器;细胞面对不同的代谢胁迫条件会启动的不同的自噬通路等几个方面探讨自噬领域的研究方向和突破点,并讨论自噬领域研究的策略和方法。     

免疫细胞多样性产生中蛋白质机器调控基因组稳定性的机制

基因组编码的遗传信息是生命活动的基础,生物体进化出多套DNA损伤应答通路维持基因组稳定性。而"祸兮福之所倚",特定体细胞基因组的程序性异变又能赋予这些细胞新功能。获得性免疫系统中受体基因多样化是免疫细胞识别各类病原体的分子基础。在免疫T和B细胞发育中,重排酶RAG及脱氨酶AID在受体基因簇起始DNA损伤,这些程序性DNA损伤被易错修复解读为多样化的序列,最终造成受体分子多样化。免疫细胞受体基因多样化过程中,DNA损伤应答蛋白质机器维持基因组稳定性的分子机制是目前的研究热点也是相关免疫疾病诊疗的迫切需求。本项目将聚焦于免疫受体基因簇上程序性DNA损伤的应答通路抉择、空间调控机制以及淋巴瘤发生中基因组不稳定性产生的病理机制,发展癌症基因组染色体易位测序方法,探索在体外培养细胞中重现B细胞受体即抗体多样化的新技术。     

RNA-蛋白质机器在哺乳动物遗传信息表达中的调控功能与机制

遗传信息的表达是生物体生存发展的基础。RNA不仅是遗传信息传递过程中的信使,还在多个层面上参与遗传信息的调控。RNA与蛋白质组成复合物,参与调控配子发生、组织器官形成、个体生长发育及疾病发生发展等一系列生理病理过程。系统解析小RNA-蛋白质机器、长链非编码RNA-蛋白质机器、转录及转录后加工中的RNA-蛋白质机器等在哺乳动物遗传信息表达中的功能和机制,将促进我们对生命奥秘的了解,有助于我们开创和完善RNA-蛋白质机器组学研究体系,建立规模化RNA-蛋白质机器功能研究平台。项目的顺利执行将揭示RNA-蛋白质机器的相关生理及病理功能,全面提升我国在该领域的研究水平和国际影响力。     

细胞趋触性和趋硬性运动中蛋白质机器的研究

生命体每时每刻都处于运动变化中。细胞也同样具有运动的性质。定向迁移是细胞运动的关键形式,也是对外界环境和信号的重要应答。细胞定向运动主要分为趋化性、趋触性和趋硬性3种。相比趋化性运动,趋触性和趋硬性运动中关键蛋白质机器的研究相对缺乏。但这两种定向运动在胚胎发育、伤口愈合和免疫反应等生理过程中发挥重要作用,其异常则广泛存在于癌症转移、发育畸形和慢性炎症等病理过程中。本研究将从细胞骨架和细胞迁移,细胞力学和生物建模以及生物信息学和蛋白质机器的结构研究等方面入手,从多个角度深入研究趋触性和趋硬性这两种细胞定向运动中关键蛋白质机器的结构、功能和调控机理这一关键科学问题。     

基于蛋白质机器的抑郁障碍脑分子网络图谱构建及应用

脑认知科学的情感环路与蛋白质科学中不同蛋白质机器间相互作用形成关系网络的交叉与整合,构成了当今全球脑蛋白质组学研究的全新领域。抑郁障碍是一种严重危害公共健康的重大脑精神疾病,主要罹患青壮年。我国现有5 775万抑郁障碍患者,其中每年约有25万人死于自杀,抑郁障碍已成为全球首位致残性疾病。因此,围绕抑郁障碍全球脑科学研究热点,将系统构建抑郁障碍脑分子数据库及全景展现蛋白质、代谢分子的网络图谱,并基于所获得的大数据集从"Brain and body"抑郁症肠道微生物致病学说和抑郁障碍潜在蛋白质机器的两个角度研究和阐述难治性抑郁、抑郁伴自杀的病理生理过程,最终通过临床诊断试剂盒的研发、先导化合物的抗抑郁应用及全国多中心临床试验开展,以期构建抑郁障碍临床分子分型诊断体系,实现抑郁障碍个体化诊疗,开拓抑郁障碍治疗全新格局。提出的4个研究内容包括基于蛋白质机器的抑郁障碍脑分子网络图谱的构建、"微生物-肠-肝-脑"轴调控抑郁障碍分子网络的脑新型蛋白质机器研究、脑分子网络中自杀和难治性抑郁等关键蛋白质机器的功能机制研究以及抑郁障碍脑分子网络图谱的关键节点蛋白质复合体的筛查及临床分子分型研究。     

控制肝脏组织发育、再生重塑与大小的关键蛋白质机器

肝脏损伤、功能衰竭及肝癌等疾病是我国重大健康问题,它们的发生发展与肝脏再生重塑及大小调控异常密切相关。针对肝脏发育、再生及大小控制机理的基础研究对于解决上述重大肝脏疾病的临床需求具有重要意义。前期研究发现Hippo信号通路在调控细胞增殖及分化、干细胞命运等方面起着关键作用,而Hippo通路的失调可导致肝脏等器官发育和大小异常,严重影响受损组织再生与重塑,或导致肿瘤迅速发生。本项目拟以肝脏为研究对象,聚焦Hippo相关信号网络如何感知器官大小并适时调控细胞生长、分化与死亡以实现器官发育、再生重塑和器官大小控制这一关键科学问题,整合基础、临床、药学领域的先进研究技术,拟通过基因编辑、内胚层干细胞肝向分化、肝细胞移植和肝脏重建、肝脏损伤修复等模型、临床病理分析、蛋白结构解析和靶向药物设计等方法,深入探讨该通路失控导致肝脏发育异常、再生重塑障碍、癌症发生的致病机理,并提出靶向干预新策略。     

调控染色质高级结构的蛋白质机器的系统鉴定与机制研究

染色质高级结构及功能研究是当前生命科学领域的国际前沿热点。染色质高级结构决定了基因的正确表达,其异常通常伴随着发育畸形和癌症发生。迄今为止,染色质高级结构如何建立和维持、如何行使功能、其动态变化及其与基因、细胞功能的关系尚不清楚。本项目整合团队在染色质高级结构蛋白质机器的功能基因组学、染色质高级结构蛋白质机器的功能动态调控以及染色质高级结构蛋白质机器的结构与组装方面的优势,围绕"染色质高级结构的调控及功能"这一关键科学问题,从3个角度深入研究拓扑相关结构域的形成与功能相关的蛋白质机器,包括调控染色质高级结构蛋白质机器的系统鉴定、单细胞和全基因组水平上染色质高级结构动态调控的机理研究、染色质高级结构对基因和细胞功能调控的结构基础和分子机制。     

DNA损伤应答相关蛋白质机器维持基因组稳定性与细胞稳态的机制

基因组不稳定性和细胞稳态失衡是衰老及肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等老年重大疾病的重要诱因,但其中的分子机制尚不清晰,因此缺乏有效的治疗靶标和手段。DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)是维持基因组稳定性的关键,其过程包括损伤感应、信号激活和传导、效应等不同阶段,涉及分子识别和靶向募集、信号激活和传导、损伤修复和基因转录、细胞凋亡、转化与衰老等生物学过程。DDR依赖诸多损伤修复因子的直接参与,也需要染色质重塑(chromatin remodeling)及关键蛋白质机器的可逆性翻译后修饰的精细调控作用。国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项项目"参与DNA损伤应答的新型蛋白质机器维持基因组稳定性的机制研究"针对DNA损伤应答的动态过程,聚焦染色质重塑(chromatin remodeling)与蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM),筛选、鉴定新型调控染色质重塑的蛋白质机器及新型蛋白质翻译后修饰,阐明其对DNA损伤应答的时空调控机制,阐明其结构特性,揭示其结构或功能异常所致DNA损伤应答缺陷,诱发基因组不稳定性、细胞稳态失衡和肿瘤发生发展的关联机制,筛选靶向先导化合物并探讨其在肿瘤治疗中的作用机制及应用,为药物研发、临床诊治提供新的理论依据。     

基于基因组不稳定性的新型蛋白质机器在肿瘤发生发展中的作用、机制及干预

恶性肿瘤已成为我国居民第一死因,严重威胁着人民生命健康。基因组不稳定性是恶性肿瘤的关键特征之一,包括染色体的易位、缺失和基因变异等方面,可产生激活的癌蛋白、失活的抑癌蛋白或融合蛋白。这些蛋白在肿瘤细胞中的表达具有差异性,可组成促进肿瘤发生发展的蛋白质机器,调控肿瘤干细胞与肿瘤微环境,导致肿瘤治疗抵抗和复发转移,是理想的诊治靶标。然而,肿瘤特异性靶点及其药物依然非常有限。筛选和鉴定基因组不稳定性引起的参与肿瘤发生发展的新型蛋白质机器,对其功能机制进行深入研究,研发抗肿瘤的新型靶标和诊疗手段,对推进癌症的攻克具有重要意义。本项目研究目标主要包括:(1)发现和鉴定10~15种基于基因组不稳定性产生的与肿瘤发生、发展密切相关的新型蛋白质机器;(2)阐释基于基因组不稳定性的蛋白质机器的组成、功能、结构、修饰、作用网络和调控机制;(3)揭示基于基因组不稳定性的蛋白质机器对肿瘤干细胞、肿瘤微环境和治疗耐受的影响机制。     

成像光谱技术在土地利用动态监测中的应用

由中国土地勘测规划院承担、中国测绘科学研究院等单位合作参加完成的国家863计划“成像光谱技术在土地利用动态监测中的应用”课题（编号：2001AA136020-2），通过高光谱数据应用于土地资源遥感监测过程中的波段分析、信息增强、信息分类和提取等一系列关键技术研究，构建实用化的基于高光谱数据的土地资源监测技术流程，重点解决当前土地资源遥感监测中存在的自动分类精度不高，     

食品安全预警分析系统探索应用——青岛市食品安全时空动态预警系统

食品安全预警分析系统是整个预警体系的关键与核心。“青岛市食品安全时空动态预警系统”便是食品安全预警分析系统方面的一个探索应用。该预警系统以地理信息系统为研究平台,以国内外现有食品安全预警体系为基础,充分利用青岛市各部门积累的调查和监测数据资料和实际监测数据,构建地理信息系统和食品安全评价指标体系,构建了具备可视化、实时化、动态化、时空化的食品安全预警分析系统。     

井-地电位成像技术动态监测与剩余油分布研究

通常情况下,勘探开发中后期的成熟油区,经过长期的注水等提高采收率措施的实施,含油气地层表现出极强的非均匀性。尤其在孔、渗较好的“优势通道”中,回注的污水饱和度较大,电阻率相对较低,含油气层的孔隙结构也发生变化,对电阻率敏感的“井-地电位”探测方法可以实现地下储层电阻率变化的实时监测和动态评价,从而可以在油田的开发阶段,