DNA损伤应答相关蛋白质机器维持基因组稳定性与细胞稳态的机制

基因组不稳定性和细胞稳态失衡是衰老及肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等老年重大疾病的重要诱因,但其中的分子机制尚不清晰,因此缺乏有效的治疗靶标和手段。DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)是维持基因组稳定性的关键,其过程包括损伤感应、信号激活和传导、效应等不同阶段,涉及分子识别和靶向募集、信号激活和传导、损伤修复和基因转录、细胞凋亡、转化与衰老等生物学过程。DDR依赖诸多损伤修复因子的直接参与,也需要染色质重塑(chromatin remodeling)及关键蛋白质机器的可逆性翻译后修饰的精细调控作用。国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项项目"参与DNA损伤应答的新型蛋白质机器维持基因组稳定性的机制研究"针对DNA损伤应答的动态过程,聚焦染色质重塑(chromatin remodeling)与蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM),筛选、鉴定新型调控染色质重塑的蛋白质机器及新型蛋白质翻译后修饰,阐明其对DNA损伤应答的时空调控机制,阐明其结构特性,揭示其结构或功能异常所致DNA损伤应答缺陷,诱发基因组不稳定性、细胞稳态失衡和肿瘤发生发展的关联机制,筛选靶向先导化合物并探讨其在肿瘤治疗中的作用机制及应用,为药物研发、临床诊治提供新的理论依据。     

遗传学部分新名词的译名和解释

基因组 genomeGenome这个名词于1922年第一次出现在遗传学文献中。中文译名为染色体组,后又译为基因组。随着遗传学研究的进展对基因组的涵义不断地赋以新的内容。一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组,或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。可是基因组测序的结果发现基因编码序列只占整个基因组序列的很小一部分。比如,人基因组中编码序列只占5%左右,换言之,人基因组中的非编码序列占95%以上。因此,基因组应该指单倍体细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部DNA分子。说得更确切些,核基因组是单倍体细胞核内的全部DNA分子;线粒体基因组则是一个线粒体所包含的全部DNA分子;叶绿体基因组则是一个叶绿体所包含的全部DNA分子。当然,也有人指出基因组应定义为一个细胞中所携带的全部遗传学指令。这是从基因组的功能着眼,因为基因组中的基因携带着编码产生蛋白质或RNA的遗传指令,同时基因组中的非编码序列携带着启动和调控基因活动的遗传指令。但是,基因组如果定义为全部遗传指令,那么,基因组的测序、作图和基因识别等就不易被人理解,遗传指令又怎么测序和作图呢？人类基因组计划 human genome project,HGP一般是指于1990年美国政府资助启动的研究人类基因组的计划。它被认为是生命科学研究领域中有史以来的第一个“大科学”项目,其意义和影响被誉为不亚于研究原子弹的“曼哈顿计划”和载人飞船登月的“阿波罗计划”。以后世界各国也都有各自的研究人类基因组的计划。HGP的主要内容是美国计划从1990至2005年间,历时15年,资助30亿美元,测定人类基因组的30亿对核苷酸的排列次序。由于实验操作上的考虑,必须把基因组DNA分子先打断成无数个小片段,然后测定每个小片段的核苷酸序列,最后把小片段连接回复到整个基因组。因此在测序前要先作图(mapping),即把每个小片段在整个基因组上的位置确定下来,以便今后可以有序地把小片段连接起来。HGP的工作内容除了作图和测序外,还有基因识别,模式生物(如大肠杆菌、酵母、果蝇、线虫和小鼠等)基因组的测序,发展生物信息学(bioinformatics)和研究HGP对伦理、法律和社会带来的冲击和影响等。在HGP实施过程中,特别是基因识别和基因克隆的成果,显现出巨大的商机。于是一些大跨国公司特别是医药行业的大财团纷纷斥巨资介入人类基因组研究领域。1998年5月美国的塞莱拉基因组学公司(Celera Genomics Inc.)宣布将于2001年完成人类基因组的工作草图(working draft),并于2003年最终完成人类基因组测序,在此态势下,美国政府也于1998年10月宣布调整HGP的工作进度,提前于2003年底前完成基因组测序。2000年6月26日,有美、英、德、日、法和中国参加的国际人类基因组测序联合体与美国塞莱拉公司联合宣布各自分别完成了人类基因组的“工作草图”。中国承担并完成了人类基因组1%的测序,即测定3000万对核苷酸序列。人类基因组工作草图 human genome “working draft”人类基因组的作图和测序是一个由粗到精的过程,是先把整个基因组打断成小片段,然后再把小片段连接复原。工作草图又称框架图,是一幅粗线条地绘制成的基因组图,它的特点有三：①应包含人体绝大多数基因的序列;②由于作图是由小片段连缀而成,所以会因丢失小片段而在图上留下空档(gap),工作草图可以留下空档,但对整个基因组的覆盖率应在90%以上;③草图中核苷酸序列的差错率可以高于最终所要求的万分之一,但不能超过百分之一。作图 mapping基因组研究中,确定遗传标记如基因、酶切位点、特定的DNA序列等在染色体上的位置,并计算它们之间的距离,称为作图。图可以分为遗传图(或遗传连锁图)、物理图两种。遗传图是根据两个遗传标记之间发生重组的频率来确定彼此在染色体上的位置和距离。两者相距远,发生重组的频率高;两者相距近,则连锁很紧密,不易发生重组。如果两个遗传标记分别位于两条染色体上也就不会发生重组。重组发生在细胞减数分裂期间,因此要分析上下代的染色体上的遗传标记出现的频率方能计算出两个标记在染色体上的相对距离。物理图则是把遗传标记直接定位在染色体DNA分子上,彼此间的距离也可用碱基对的多少来标定。基因组DNA测序后的全序列图是最精密的物理图,因为这幅图表明了几十亿个核苷酸的排列次序,标记物就是单个核苷酸。叠连群 contig一组克隆载体中插入的DNA片段,可通过末端的重叠序列相互连接成为一个连续的DNA长片段,这一组DNA片段即构成了一个叠连群。叠连群主要用于DNA测序和基因组作图。因为DNA的测序和作图时,一个很长的DNA分子在实验时是无法操作的,必须把它先切割成为小片段,然后把小片段连接起来,就是通过两个小片段末端共有的序列,相互叠加而连成长片段。因此,叠连群中小片段之间叠加的相同序列越短,研究工作效率则越高。表达序列标签 EST,expressed sequence tag在人类基因组研究中,有一个区别于“全基因组战略”的“cDNA战略”,即只测定转录的DNA序列,也就是测定基因转录产物mRNA反转录产生的互补DNA——cDNA。cDNA代表了基因中编码蛋白质的序列。EST则是cDNA的一个片段,一般长200～400个核苷酸对。一个全长的cDNA分子可以有许多个EST,但特定的EST有时可以代表某个特定的cDNA分子。两端有重叠的共有序列的EST可以组装成一个叠连群(contig),直到装配成全长的cDNA序列,这样就等于是克隆了一个基因的编码序列。将EST定位在基因组,也可作为基因组作图时的一种标记序列。互补DNA cDNA,complementary DNA信使RNA(mRNA)分子的双链DNA拷贝。构成基因的双链DNA分子用一条单链作为模板,转录产生与其序列互补的信使RNA分子,然后在反转录酶的作用下,以mRNA分子为模板,合成一条与mRNA序列互补的单链DNA,最后再以单链DNA为模板合成另一条与其互补的单链DNA,两条互补的单链DNA分子组成一个双链cDNA分子。因此,双链cDNA分子的序列同转录产生的mRNA分子的基因是相同的。所以一个cDNA分子就代表一个基因。但是cDNA仍不同于基因,因为基因在转录产生mRNA时,一些不编码的序列即内含子被删除了,保留的只是编码序列,即外显子。所以cDNA序列都比基因序列要短得多,因为cDNA中不包括基因的非编码序列——内含子。克隆 clone用作名词时,克隆是指由遗传组成完全相同的分子、细胞或个体所组成的一个群体。例如,核苷酸序列完全相同的DNA片段或基因的众多份拷贝,就称为DNA分子克隆或基因克隆。来源同一个祖细胞的基因型完全相同的众多子细胞,就构成了一个细胞克隆。抗原分子刺激后会产生抗体分子,如果是一种抗原分子刺激后产生的是单克隆抗体;如果是多种抗原分子刺激后产生的则是多克隆抗体。通过无性繁殖获得相同基因型的生物体,这是个体克隆,也称为无性繁殖系。用作动词时,克隆是指运用DNA重组技术将某一特定基因或DNA序列,插入一个载体分子,然后将这个重组分子转入宿主细胞中复制增殖,使被插入的基因或DNA分子形成众多的拷贝。克隆也指分离出单个分子或单个细胞的操作过程。例如,克隆基因是指从基因组或DNA大片段中分离出某个基因或某种DNA序列;克隆细胞则是从许多类型的细胞群体中分离出某种特定类型的细胞。用作动名词(cloning)时,指分离出某一特定的基因、DNA分子或细胞后,用一些实验方法使在数量上增多以形成由许多份拷贝构成的一个群体,有时将这一过程称为克隆化。模式生物 model organism在人类基因组研究中十分注重模式生物的研究,这是由于要认识人体基因的功能,无法直接用人体作为实验对象。但是,生物是从共同祖先演化而来的,所以对生命活动有重要功能的基因在进化上是保守的,也就是说,这些基因的结构和功能,在低等生物和高等生物中是相似的。因此,可以用比较容易研究的生物作为模型来研究其基因的结构和生物学功能,由此获得的信息可以使用于其他比较难以研究的生物,特别是推测相似的人体基因的功能。例如,果蝇、小鼠甚至酵母等基因组都有与癌症发生相关的癌基因和抗癌基因,与细胞死亡、衰老有关的基因,以及与引起人类某些遗传病的相关基因。染色体 chromosome指经染料染色后用显微镜可以观察到的一种细胞器。在细菌中,染色体是一个裸露的环状双链DNA分子。在真核生物中,当细胞进行分裂期间染色体呈棒状结构。染色体的数目是随物种而异,但对每一物种而言,染色体的数目是固定的。比如人的染色体在二倍体细胞里是46条,在生殖细胞里则是23条。染色体是由线性双链DNA分子同蛋白质形成的复合物,真核生物的核基因就分藏在每条染色体中,所以,染色体是基因的载体,也就是遗传信息的载体。一个细胞里的全部染色体也就包含了这个生物体的全部遗传信息。序列 sequenceDNA分子是由4种核苷酸(A,T,G,C)排列组成,DNA序列就是组成某一DNA分子的核苷酸的排列次序。蛋白质的一级结构是由20种氨基酸线性排列构成。蛋白质序列就是构成某种蛋白质如氨基酸线性排列次序。因此,测序(sequencing)就是用实验方法,测定DNA分子中核苷酸的种类及其排列次序,或者测定蛋白质分子中氨基酸的种类及其排列次序。人基因组测序是指测定构成人基因组的约30亿个核苷酸的种类及其排列次序。基因组中的DNA序列可以分为两大类：一类是单一序列,即在基因组中这种核苷酸的排列次序只出现一次或只有一份拷贝;另一类是重复序列。指某种核苷酸排列次序在基因组出现的次数或其拷贝数少则几份,十几份,多的可达几万份甚至几十万份。构成基因的极大多数是单一序列。重复序列则基本上全是非编码序列,它们的生物学功能是一个尚未解开的谜团。遗传密码 genetic code这是支配信使RNA(mRNA)分子中4种核苷酸的线性序列,同由它编码的蛋白质中20种氨基酸的线性序列之间关系的法则。基因是DNA分子。DNA分子由4种核苷酸(A,T,G,C)排列组成。不同的基因所携带的不同的遗传信息,编码在不同的核苷酸序列中。遗传信息要翻译成另一种语言即蛋白质的氨基酸序列,才能实现其生物学功能。可是,DNA并不是直接把遗传信息传递给蛋白质,而是先转录成mRNA,然后以mRNA为中介来决定蛋白质中的氨基酸序列。一个线性mRNA分子的核苷酸序列,决定一个线性的蛋白质分子的氨基酸序列。mRNA同DNA一样,也是由4种核苷酸组成,所不同的只是mRNA用U代替了T,即A,U,G,C4种核苷酸。蛋白质由20种氨基酸组成。mRNA分子中的核苷酸以三个为一组,如AAA,AUA,AUG……构成了一个密码子;一个密码子决定一种氨基酸。mRNA的4种核苷酸组成的密码子可以有4³=64种。64种密码子决定20种氨基酸。因此密码子是冗余的或简并的,即一种氨基酸可以有不止一个密码子。比如编码甘氨酸的密码子就有4个：GGU,GGC,GGA和GGG,编码精氨基酸的密码子则有6个：CGU,CGC,CGA,CGG,AGA和AGG。不同的基因有不同的核苷酸序列,决定不同的氨基酸序列,产生不同的蛋白质,行使不同的生物学功能,最后使生物体出现不同的性状。这种遗传密码是在20世纪60年代早期破译的。基因库 gene pool有性生殖生物的一个群体中,能进行生殖的个体所携带的全部基因,或全部遗传信息,或者是一个群体中所有个体的基因型的汇总。对二倍体生物而言,有N个个体的一个群体的基因库,由2N个单倍体基因组所组成。基因文库 gene library一个生物体的基因组DNA用限制性内切酶部分酶切后,将酶切片段克隆在载体DNA分子中,所有这些插入了基因组DNA片段的载体分子的集合体,将包含了这个生物体的整个基因组,也就是构成了这个生物体的基因文库。基因型分型 genotyping这是确定一条染色体上一些基因,DNA序列或遗传标记的连锁组合,实际上就是确定一条染色体上某个区段的单体型(haplotype)。现在有的译为基因分型是不够确切的,因为分型的不止有基因,而主要是遗传标记。共线性 synteny一个物种的基因组中相互连锁的基因,在另一物种的基因组中也是连锁关系,而且在两个物种的遗传图上的位置也是相似的。例如,人和小鼠之间就有一百多个共线区。在进化过程中一些基因始终保持着连锁关系,这意味着这种连锁可能在一定条件下具有选择上的某种优势。这对研究基因功能之间的相互关系提供了有用的线索。种间同源基因 ortholog不同物种中起源于一个共同的祖先基因的一些同源基因。这些基因通常保持着相同的或相似的功能。种内同源基因 paralog在进化过程中的一个基因通过重复而生成许多个基因,这些基因逐步分化成为不同的基因,这些不同的基因称为种内同源基因。例如,在脊椎动物进化过程中,祖先珠蛋白基因位置重复而后逐步分化成α珠蛋白基因、β珠蛋白基因和肌球蛋白基因等。混编 shufflingShuffling的原意是扑克牌的洗牌,54张牌在洗牌后可以有无数种的排列组合。在新基因的生成和基因进化研究中,借用shuffling这个词,提出了“外显子混编(exon shuffling)”和“结构域混编(domain shuffling)”等假说。即新的基因是由原来的基因打断后的断片混编而成的,或者是由编码蛋白质结构域的基因片段混编而成。这种基因片段可能就是外显子,因此称为外显子混编。表观遗传学 epigenetics研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达出现了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多,已知的有DNA甲基化,基因组印记(genomic imprinting)和RNA编辑(RNA editing)等。朊粒 prion蛋白质性质的感染颗粒的简称。(我注意到对这个译名有不同的意见,已提出的有“朊病毒”,“感染朊”或干脆音译为“普立昂”。朊病毒有点牵强附会,prion并不具有病毒的特征。感染朊是可以考虑的,但不如朊粒简明。)酶性核酸 ribozyme具有酶一样催化活性的核酸分子,有的译为“核酶”似不大贴切。* 赵寿元教授是全国科学技术名词审定委员会第四届委员会委员;遗传学名词审定委员会主任(第二届)。(注：“小词典”栏中的词目并不都是经审定过的规范词。)     

病原细菌和宿主天然免疫系统相互拮抗的机制研究

病原细菌通过阻断宿主细胞的重要生理过程来促进感染,进而引起各种疾病的发生。革兰氏阴性致病菌往往利用特殊的分泌系统（比如Ⅲ型分泌系统）向宿主细胞中注入毒力效应蛋白分子,这些效应蛋白采用非常复杂和精致的策略来阻断和控制宿主的信号转导通路,特别是那些在宿主天然免疫中具有重要功能的通路。最近刚刚提出的炎症小体（inflammasome）复合物被认为在巨噬细胞感受病原菌和拮抗感染的天然免疫反应中起着关键作用。我们实验室的研究一方面关注病原细菌是如何通过其分泌的毒力效应蛋白分子来阻断宿主的天然免疫信号转导通路的生物化学机制,另一方面我们也对巨噬细胞中的炎症小体通路是如何感受和抑制细菌感染的分子机制感兴趣。在前一个研究方向上,我们最近发现了包括来自肠致病大肠杆菌的NleE分子在内的一类细菌效应蛋白,它们具有一种全新的甲基转移酶活性,可以特异性地修饰宿主NF-κB信号通路中用于结合泛素链的TAB2/3分子。NleE通过甲基化修饰TAB2/3中鳌合锌离子的一个半胱氨酸从而导致TAB2/3失去结合泛素链的功能,并彻底阻断NF-κB介导的天然免疫炎症信号通路,这种修饰作用代表了一种全新的病原菌抑制宿主免疫防御反应的分子机制。在后一个研究方向上,我们最近鉴定了一个叫做NAIP的NOD样蛋白分子家族,实验发现和证明了NAIP是一类炎症小体的受体蛋白,可以直接识别来自病原菌的鞭毛蛋白或是病原菌Ⅲ型分泌系统的组成分子。NAIP家族分子在被这些细菌的模式分子活化后可以诱导NL-RC4炎症小体的激活,导致巨噬细胞发生炎症反应,进而在限制病原菌在宿主体内复制和感染中发挥重要作用。     

iPS细胞基因组稳定性调控的分子机制

诱导多能干细胞(iPS细胞)在再生医学与个体化治疗中有着巨大的优势和潜力,但iPS细胞的基因组稳定性较低带来的致瘤性等潜在风险阻碍了其临床应用。在2012年国家重大科学研究计划"iPS细胞重编程过程中染色体稳定性调控的机制研究"项目资助下,我们围绕"iPS重编程中染色体稳定性的分子调控机制是什么?"这一科学问题,取得了一系列原创性的研究成果,为发展提高iPS细胞基因组稳定性以及其质量的方法奠定了理论基础。本文总结了项目的研究背景,取得的研究进展和今后的发展方向。     

基因组考古学:从现存物种寻找祖先生活的遗迹

基于基因组中不仅存在着现在能够编码的基因,而且存在着大量非编码DNA序列的事实,作者认为:一个基因组中的基因和非编码DNA序列共同保留着该物种所经历的进化事件、外在环境的变迁和内在结构与功能的演变的信息。发明出适当的科学方法,就可以将这些信息逐步破译出来,从而创建一门不同于化石考古学和古分子考古学的基因组考古学新学科。     

基因组稳定性与衰老发生及其干预

基因组DNA携带着控制细胞生长、分化的重要生命信息,其结构及功能的相对稳定是物种得以生存延续的前提与保障.越来越多的研究表明,DNA损伤修复能力的下降将导致基因组不稳定性的增加,最终成为诱导衰老及其相关疾病发生的关键因素之一.本文在综述基因组稳定性与衰老之间关系的基础上,探讨通过靶向DNA修复来干预衰老的发展趋势及其发...     

甘蔗一些种质的遗传背景研究

采用RAPD、AFLP、STS、ISSR,、SSR、FISH、ISPCR等分子标记技术以及分子细胞遗传学方法对甘蔗的遗传基础进行系统的研究。利用核型分析,明确了甘蔗染色体大小的绝对长度及主要甘蔗种质的染色体组成;利用RAPD、AFLP、ISSR、SSR等分子标记分别构建了甘蔗种质的指纹图谱,并获得了甘蔗种、属的特异DNA序列;利用FISH研究甘蔗基因组构成及其变化动态;利用ISPCR对血茅特异DNA序列进行染色体的物理定位;进行抗旱相关基因BADH基因的PCR检测,初步筛选出了一批具有较强抗旱生理和遗传基础的甘蔗祖亲种质和栽培品种种质材料。     

新型"基因疗法"可延缓机体衰老

人类基因组中有多少个衰老调控基因?这些基因参与衰老调控的分子机制是什么?能否在分子层面"操控"这些基因以延缓机体的衰老?对于这些衰老领域亟待解决的重要科学问题,我国科研人员有了新的见解. 1月7日,中国科学家在Science Translational Medicine上最新发表了一项研究论文.该研究首次利用全基因组CRISPR/Cas9筛选体系,在人间充质干细胞中鉴定出新的衰老调控基因,并在此基础上开发出可延缓机体衰老的新型"基因疗法",扩展了学界对于衰老基因的认识,为延缓衰老、防治衰老相关疾病提供了重要的干预靶标与新型策略.     

抗病毒天然免疫、炎症与癌变机制

免疫反应是宿主防御病原感染、组织损伤和细胞癌变等危险信号的保护机制,受到精密调控。而失调的免疫反应是诱发急慢性炎症、自身免疫和肿瘤等多类重大疾病的关键因素。本项目以抗病毒天然免疫与炎症反应信号转导调控、适应性免疫细胞调控炎症反应以及组织免疫(炎性)微环境调控炎症反应及癌变的机制等3个相互关联的研究方向为重点,从分子、细胞、动物模型及人类临床样本等多层面上贯通研究,系统阐述病毒诱发的免疫反应的动态调节网络、炎症与癌变的关系等,并以此为基础发展相关疾病的新型免疫干预策略。     

美揭示DNA独特修复机制

<正>美国科学家报告称,已揭示了细胞是如何修复双链断裂这样严重的DNA损伤。这种独特的修复机制,或将对基因突变等遗传学研究提供更多的解释。科学家们发现,当由于氧化、电离辐射、复制错误和某些代谢产物导致染色体的双链断裂时,细胞会利用遗传相似的染色体借助一种涉及断裂分子两端的机制来填补损伤部位。换句话说,为了修复遭受断裂损伤染色体,"绝望"的细胞会利用DNA复制机制中的一种独特结构来使细胞继续生存     

基因研究的发展与现状

基因学说是影响整个遗传学发展的基础理论。基因研究的发展过程,大体上可以分为两个不同的历史阶段。在本世纪五十年代以前,主要从细胞染色体水平进行研究,属于基因的染色体遗传学阶段;五十年代以后则主要从DNA大分子水平上进行研究,属于基因的分子遗传学阶段。从孟德尔遗传定律的提出到沃森-克里克DNA双螺旋结构的发现的有关历程,     

抗肿瘤药物研究趋势与展望(下)

(接上期) 二、抗肿瘤药物研究趋势与方向 最近,有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明,在恶性肿瘤细胞中,细胞内的各种基本过程是调节失控.这些过程包括:细胞周期的调控,信号传递通路的阻断,细胞凋亡、端粒酶的稳定性,血管生成以及胞外基质的相互作用等.为了研制出具有特异性的药物,利用最新的在肿瘤细胞生物学上的新发现,研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点.如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂、化疗与放疗保护剂的寻找.     

妊娠建立和维持的分子机制

国家重大科学研究计划项目"妊娠建立和维持的分子机制研究"实施近5年来,围绕"胚胎与母体相互作用决定妊娠结局的分子机制是什么?"这一核心科学问题,以"胚胎着床决定妊娠结局"这一全新理念为主线,在已有工作的基础上,利用多种转基因、组织特异性基因敲除小鼠模型和我国丰富的人类临床资源,集成和运用组学、遗传/表观遗传学、细胞/分子生物学等传统和新兴技术,在囊胚获得着床能力的分子基础、胚胎着床和子宫内膜—蜕膜转化的分子调节机制、胎盘发育与妊娠维持的调控、妊娠维持的免疫调节机制以及先兆子痫等妊娠疾病的发生机制等方面取得了重要进展,为我国胚胎着床和胎盘发育研究奠定了科学基础,为解决关键技术问题做出了贡献。本文对该项目的研究思路与主要研究成果做一介绍。     

遗传学部分新名词的译名和解释

基因组　ｇｅｎｏｍｅＧｅｎｏｍｅ这个名词于 1 92 2年第一次出现在遗传学文献中。中文译名为染色体组 ,后又译为基因组。随着遗传学研究的进展对基因组的涵义不断地赋以新的内容。一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组 ,或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。可是基因组测序的结果发现基因编码序列只占整个基因组序列的很小一部分。比如 ,人基因组中编码序列只占 5 %左右 ,换言之 ,人基因组中的非编码序列占 95 %以上。因此 ,基因组应该指单倍体细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部ＤＮＡ分子。说得更确切些 ,核基…     

Toll样受体内源性配体在肝缺血再灌注炎性损伤中的作用

本项目主要研究细胞外HSP72作为内源性配体启动Toll样受体炎性信号通路而促进缺血再灌注肝损伤发生的可能，并拟从内源性配体介导的炎性应答来探讨非感染性炎性疾病的发病机制，研究结果有助于临床上通过内、外源性方法调节内源性细胞外内质网应激蛋白表达，而防治非感染性炎性疾病提供新的切入点。     

调控染色质高级结构的蛋白质机器的系统鉴定与机制研究

染色质高级结构及功能研究是当前生命科学领域的国际前沿热点。染色质高级结构决定了基因的正确表达,其异常通常伴随着发育畸形和癌症发生。迄今为止,染色质高级结构如何建立和维持、如何行使功能、其动态变化及其与基因、细胞功能的关系尚不清楚。本项目整合团队在染色质高级结构蛋白质机器的功能基因组学、染色质高级结构蛋白质机器的功能动态调控以及染色质高级结构蛋白质机器的结构与组装方面的优势,围绕"染色质高级结构的调控及功能"这一关键科学问题,从3个角度深入研究拓扑相关结构域的形成与功能相关的蛋白质机器,包括调控染色质高级结构蛋白质机器的系统鉴定、单细胞和全基因组水平上染色质高级结构动态调控的机理研究、染色质高级结构对基因和细胞功能调控的结构基础和分子机制。     

发展中的中国基因产业

1 基因工程药物与疫苗 基因工程药物及疫苗是指利用DNA重组技术,将药用蛋白基因或表面抗原基因通过表达载体导入到受体菌或受体细胞中,并对工程菌或工程细胞进行培养、分离及纯化后获得的药物或疫苗.     

畜禽肌肉和脂肪发育的分子调控机制研究

猪和鸡的生产在我国畜牧生产中占有70%以上的比例，是我国畜牧业的主体。作为动物机体的主要组织，肌肉和脂肪发育机制的研究，直接为我国畜牧业科学生产提供理论支撑。项目研究的总体思路与目标是：在组织、细胞、分子水平，对具有明显不同发育特征的品种、品系间进行系统的比较研究，挖掘不同猪、鸡动物品种、品系，肌肉和脂肪发育的细胞与分子基础，同时筛选出重点研究的遗传与表观遗传学调控途径；组合现代细胞与分子生物学实验研究技术，研究筛选的重要基因作用与信号通路，取得对动物组织发育调控机制的新理论知识。     

Retromer复合体通过吞噬受体CED-1调控凋亡细胞的清除

程序性细胞死亡（细胞凋亡）是一个对生物体的发育、组织的动态稳定至关重要的生物学过程。细胞凋亡的发生过程如下：在决定要凋亡的细胞内,一些死亡基因被启动,细胞被杀死,这称为凋亡的执行过程。随后,凋亡细胞被吞噬细胞识别并内吞;最终,凋亡细胞在吞噬细胞内被完全降解。凋亡细胞的吞噬和降解是细胞凋亡程序的重要环节,凋亡细胞的清除障碍会引起炎症疾病和免疫紊乱。在秀丽隐杆线虫中,吞噬受体CED-1对于吞噬细胞识别凋亡细胞起着关键作用。本研究发现细胞内的蛋白分选复合体retromer可以通过调控CED-1在细胞膜与细胞质之间的循环来参与凋亡细胞的清除过程。Retromer会被招募到吞噬小体的表面,介导CED-1从吞噬小体到细胞膜的回收过程。当retromer丧失功能时,CED-1会被运送到溶酶体降解,CED-1的这种减少造成了凋亡细胞的清除障碍。我们的工作揭示了retromer复合体参与凋亡细胞清除的这一新功能,并发现了吞噬受体的一种新的调控机制。     

胚胎发育的核小体重排和染色质重塑

胚胎发育是由一个受精卵不断增殖分化形成多细胞个体的复杂生理过程,要求基因在时空上有精确的转录表达。核小体是真核生物染色质的基本结构单元,决定染色质结构,参与DNA复制、修复、基因转录等多种生理活动。核小体定位和染色质结构异常与出生缺陷密切相关。深入研究胚胎发育中的核小体重排与染色质重塑,将有助于我们理解核小体定位在胚胎发育、干细胞全能性维持等生理过程中的表观遗传调控机制,为降低出生缺陷提高人口健康提供理论依据和奠定基础。