染色质可塑性动态调控的蛋白质机器及其作用机理

后基因组时代生命科学领域的一大关键科学问题是同一生物体中具有相同基因组的各种不同生理功能的细胞命运是如何决定的。表观遗传学正是为了回答这一关键科学问题而兴起的新兴学科,而表观遗传学的核心是染色质结构与功能层面的动态调控。高等真核生物的基因组DNA通过缠绕组蛋白八聚体形成以核小体为重复单元的串珠结构,并经不同层次折叠如30 nm染色质纤维、长距离染色质环、异染色质等高级结构储存于细胞核中。现有研究表明,染色质而非孤立的DNA才是真核生物遗传信息的载体,同时也是基因转录、DNA复制与损伤修复、DNA重排和重组等生命活动赖以进行并得以精准调控的物质基础和信息整合平台。染色质结构及其功能的动态调控在生殖发育、细胞分化、代谢和衰老等过程中发挥至关重要的作用,其错误调控常导致基因表达异常并伴随多种疾病的发生。同时,国际上以染色质动态调控相关因子为靶标的药物研发方兴未艾,累计投入已超过数十亿美元,目前已有多种染色质修饰酶抑制剂被美国FDA批准成药。因此,染色质结构与功能的动态调控既是揭示生命现象本质、正确理解生命过程以及各种人类重要疾病发生发展的基础生物学问题之一,也是涉及国民健康和医药产业发展的重大战略需求。     

基于综合干预的抑郁状态下脑功能同步性研究及评价

抑郁症是一个全人类必须面对的精神疾患，目前国内外缺少对抑郁高危人群早期干预的深入研究。本项目以抑郁症的早期发现和干预为切入点，瞄准与国民健康直接相关的重大问题，通过“引进学习”、“借船出海”，达到引进与创新相结合，以稳定社会，增强民族素质的现实目的。本研究目的是明确抑郁高危人群的心理学特征、脑结构和功能及遗传学变化特点，建立一套抑郁症早期筛查j二具和综合干预方案，对抑郁症进行有效的早期防治。     

基于基因组不稳定性的新型蛋白质机器在肿瘤发生发展中的作用、机制及干预

恶性肿瘤已成为我国居民第一死因,严重威胁着人民生命健康。基因组不稳定性是恶性肿瘤的关键特征之一,包括染色体的易位、缺失和基因变异等方面,可产生激活的癌蛋白、失活的抑癌蛋白或融合蛋白。这些蛋白在肿瘤细胞中的表达具有差异性,可组成促进肿瘤发生发展的蛋白质机器,调控肿瘤干细胞与肿瘤微环境,导致肿瘤治疗抵抗和复发转移,是理想的诊治靶标。然而,肿瘤特异性靶点及其药物依然非常有限。筛选和鉴定基因组不稳定性引起的参与肿瘤发生发展的新型蛋白质机器,对其功能机制进行深入研究,研发抗肿瘤的新型靶标和诊疗手段,对推进癌症的攻克具有重要意义。本项目研究目标主要包括:(1)发现和鉴定10~15种基于基因组不稳定性产生的与肿瘤发生、发展密切相关的新型蛋白质机器;(2)阐释基于基因组不稳定性的蛋白质机器的组成、功能、结构、修饰、作用网络和调控机制;(3)揭示基于基因组不稳定性的蛋白质机器对肿瘤干细胞、肿瘤微环境和治疗耐受的影响机制。     

细胞自噬中的新蛋白质机器的鉴定和研究

细胞自噬是进化保守的,基于溶酶体的胞内降解途径,对维持细胞的稳态平衡有重要作用。自噬参与生物体发育、免疫反应、代谢调节、细胞凋亡和衰老等多种过程。自噬异常与神经退行性疾病、肿瘤等的发生密切相关。自噬是当今生命科学领域的研究热点之一。1992年大隅良典实验室利用酵母遗传筛选鉴定了15个自噬核心基因,也因此获得2016年度诺贝尔生理学或医学奖。当前自噬领域研究的重点集中在酵母以及通过酵母遗传筛选获得的核心蛋白质机器。然而单细胞酵母、单一诱导条件为出发点的筛选和研究具有明显的局限性。本文将从自噬过程的细胞、组织和发育阶段的特异性;多细胞生物中具有重要生理意义的自噬新蛋白质机器和新通路;自噬核心蛋白质机器的组装、蛋白质复合体的形成及多种蛋白质的翻译后修饰等高层调控体系;自噬晚期事件以及核心蛋白质机器;细胞面对不同的代谢胁迫条件会启动的不同的自噬通路等几个方面探讨自噬领域的研究方向和突破点,并讨论自噬领域研究的策略和方法。     

免疫细胞多样性产生中蛋白质机器调控基因组稳定性的机制

基因组编码的遗传信息是生命活动的基础,生物体进化出多套DNA损伤应答通路维持基因组稳定性。而"祸兮福之所倚",特定体细胞基因组的程序性异变又能赋予这些细胞新功能。获得性免疫系统中受体基因多样化是免疫细胞识别各类病原体的分子基础。在免疫T和B细胞发育中,重排酶RAG及脱氨酶AID在受体基因簇起始DNA损伤,这些程序性DNA损伤被易错修复解读为多样化的序列,最终造成受体分子多样化。免疫细胞受体基因多样化过程中,DNA损伤应答蛋白质机器维持基因组稳定性的分子机制是目前的研究热点也是相关免疫疾病诊疗的迫切需求。本项目将聚焦于免疫受体基因簇上程序性DNA损伤的应答通路抉择、空间调控机制以及淋巴瘤发生中基因组不稳定性产生的病理机制,发展癌症基因组染色体易位测序方法,探索在体外培养细胞中重现B细胞受体即抗体多样化的新技术。     

淋巴循环障碍性疾病评价及治疗标准化体系构建与应用

淋巴管先天畸形或后天缺损造成的淋巴循环障碍疾病属于世界卫生组织(WHO)定义的第二大致残类疾病,发病率逐年增高,据统计国内该类患者逾千万人,防治工作不容乐观.但是由于解剖和结构上的特殊性,淋巴循环障碍疾病的诊断和治疗手段匮乏,导致了早期诊断率低和治疗效果差.因此,进行淋巴循环障碍性疾病评价及治疗标准化体系构建研究,提高...     

调控染色质高级结构的蛋白质机器的系统鉴定与机制研究

染色质高级结构及功能研究是当前生命科学领域的国际前沿热点。染色质高级结构决定了基因的正确表达,其异常通常伴随着发育畸形和癌症发生。迄今为止,染色质高级结构如何建立和维持、如何行使功能、其动态变化及其与基因、细胞功能的关系尚不清楚。本项目整合团队在染色质高级结构蛋白质机器的功能基因组学、染色质高级结构蛋白质机器的功能动态调控以及染色质高级结构蛋白质机器的结构与组装方面的优势,围绕"染色质高级结构的调控及功能"这一关键科学问题,从3个角度深入研究拓扑相关结构域的形成与功能相关的蛋白质机器,包括调控染色质高级结构蛋白质机器的系统鉴定、单细胞和全基因组水平上染色质高级结构动态调控的机理研究、染色质高级结构对基因和细胞功能调控的结构基础和分子机制。     

控制肝脏组织发育、再生重塑与大小的关键蛋白质机器

肝脏损伤、功能衰竭及肝癌等疾病是我国重大健康问题,它们的发生发展与肝脏再生重塑及大小调控异常密切相关。针对肝脏发育、再生及大小控制机理的基础研究对于解决上述重大肝脏疾病的临床需求具有重要意义。前期研究发现Hippo信号通路在调控细胞增殖及分化、干细胞命运等方面起着关键作用,而Hippo通路的失调可导致肝脏等器官发育和大小异常,严重影响受损组织再生与重塑,或导致肿瘤迅速发生。本项目拟以肝脏为研究对象,聚焦Hippo相关信号网络如何感知器官大小并适时调控细胞生长、分化与死亡以实现器官发育、再生重塑和器官大小控制这一关键科学问题,整合基础、临床、药学领域的先进研究技术,拟通过基因编辑、内胚层干细胞肝向分化、肝细胞移植和肝脏重建、肝脏损伤修复等模型、临床病理分析、蛋白结构解析和靶向药物设计等方法,深入探讨该通路失控导致肝脏发育异常、再生重塑障碍、癌症发生的致病机理,并提出靶向干预新策略。     

细胞趋触性和趋硬性运动中蛋白质机器的研究

生命体每时每刻都处于运动变化中。细胞也同样具有运动的性质。定向迁移是细胞运动的关键形式,也是对外界环境和信号的重要应答。细胞定向运动主要分为趋化性、趋触性和趋硬性3种。相比趋化性运动,趋触性和趋硬性运动中关键蛋白质机器的研究相对缺乏。但这两种定向运动在胚胎发育、伤口愈合和免疫反应等生理过程中发挥重要作用,其异常则广泛存在于癌症转移、发育畸形和慢性炎症等病理过程中。本研究将从细胞骨架和细胞迁移,细胞力学和生物建模以及生物信息学和蛋白质机器的结构研究等方面入手,从多个角度深入研究趋触性和趋硬性这两种细胞定向运动中关键蛋白质机器的结构、功能和调控机理这一关键科学问题。     

沉迷网络的孩子更易患夜抑郁

白天上网查资料、晚上上网去发帖、半夜依旧在网聊……这是部分大学生的生活方式。在他们的心目中，缺少了网络就像没有了空气一样。日前在上海中医药大学召开的高校心理协会年会上公布的一项调查表明，上海市大学生网络成瘾症发生率为7．9％。     

DNA损伤应答相关蛋白质机器维持基因组稳定性与细胞稳态的机制

基因组不稳定性和细胞稳态失衡是衰老及肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等老年重大疾病的重要诱因,但其中的分子机制尚不清晰,因此缺乏有效的治疗靶标和手段。DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)是维持基因组稳定性的关键,其过程包括损伤感应、信号激活和传导、效应等不同阶段,涉及分子识别和靶向募集、信号激活和传导、损伤修复和基因转录、细胞凋亡、转化与衰老等生物学过程。DDR依赖诸多损伤修复因子的直接参与,也需要染色质重塑(chromatin remodeling)及关键蛋白质机器的可逆性翻译后修饰的精细调控作用。国家重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控重点专项项目"参与DNA损伤应答的新型蛋白质机器维持基因组稳定性的机制研究"针对DNA损伤应答的动态过程,聚焦染色质重塑(chromatin remodeling)与蛋白质翻译后修饰(post-translational modification,PTM),筛选、鉴定新型调控染色质重塑的蛋白质机器及新型蛋白质翻译后修饰,阐明其对DNA损伤应答的时空调控机制,阐明其结构特性,揭示其结构或功能异常所致DNA损伤应答缺陷,诱发基因组不稳定性、细胞稳态失衡和肿瘤发生发展的关联机制,筛选靶向先导化合物并探讨其在肿瘤治疗中的作用机制及应用,为药物研发、临床诊治提供新的理论依据。     

基于动态知识图谱和全异步微服务的跨领域计算引擎及应用

大数据蕴含的价值须通过高质量的数据计算服务发掘实现,具备数据接入、融合、挖掘能力的跨领域计算引擎作为从数据到智能的桥梁,技术含量高、开发难度大,广泛应用在工业互联网、政府数据治理等关键领域.跨领域计算引擎可以联通封闭异构的软件系统,实现数据的跨域流通和融合,将单个系统、组织中片面局部的数据组织成信息完整的数据集,并通过...     

遗传性凝血机制障碍性疾病分子发病机制的研究

遗传性凝血机制障碍性疾病包括血友病A(HA)、血友病B(HB)、血管性血友病(vWD)及其他先天性凝血因子缺陷症,多数为单基因遗传疾病,是目前分子致病机理研究的主要疾病,由于此类疾病的复杂性,其诊断和治疗尚存在一些问题.     

利用基于MVC模型的Web服务构建网络学习系统

本文根据目前网络学习系统建设中存在的一些问题进行分析,提出应用MVC模型和基于XML的web服务技术构建新型网络学习系统的设想,并以用户登录验证为例,说明了具体实现过程.     

心血管疾病影像学的分子基础及临床应用研究

课题组经过十余年基础研究和临床实践，在心血管疾病的早期影像检出技术和准确诊断等方面取得了突破性进展。 创新点： 该项目的主要研究成果包括： （1）突破冠脉CT、MRI成像系列技术瓶颈，逐步推动冠脉CTA／MRA成为临床首选检查方法； （2）推动CT／MRI心脏“一站式”检查新流程的临床应用，从而对心脏形态、功能和冠脉等实现“一次检查，全面评价”；     

基于数字孪生的移动通信数智化网络关键技术研究及产业化应用

新世纪以来,人类社会进入了数字经济时代,数字化浪潮席卷全球,万物互联,赋能千行百业成为通信行业的历史使命和重大机遇.党的十九大报告也明确提出,"加快建设创新型国家,实现网络强国,加强信息基础设施建设".近年来中美贸易战不断升级,移动通信领域又成为第一战场,华为、中兴"卡脖子"事件不断警醒我们,"核心技术必须掌握在自己手...     

海难搜救机器视觉增强技术研究、开发及应用示范

本课题是“十一五”国家科技支撑计划项目“国家海上应急搜救系统工程关键技术研究及应用示范”课题海上搜救指挥系统应用示范（2009BAG18B04）的子课题。研究目标是：通过研究机器视觉增强技术和海上目标搜寻和定位方法,确定通过可见光、红外和雷达等用于海上目标搜救的目标检测算法,研制机器视觉增强系统,安装在搜救船舶上进行示范辅助搜救,解决夜间的搜救难题,完成及其视觉增强系统在东海救助局形成应用示范,提高东海救助局在其辖区内的救助成功率。     

高校网络素材库建设及应用

近年来,计算机网络技术在高校专业教学中获得了大量的应用.提到网络技术,人们多数想到的是课件及网络课程,实际的网络教学资源有多种,并有着各自的优势和不同的应用条件.本文重点介绍网络素材库建设的特点,以及通过网络素材库建设和应用对高校专业教学的意义.     

马克思机器论的双重维度及当代回响

马克思基于社会历史性的方法论原则,揭示出资本主义生产条件下机器作为一般劳动资料与固定资本的辩证统一,表征了机器作为人的本质力量的对象化与资本对工人的剥削的双重维度。马克思围绕“机器的资本主义应用”展开的政治经济学批判超越了机器悖论的理解方式,并指明了消除这一悖论的科学道路。20世纪中期以来,从自动化到数字化,西方理论家面对新技术带来的社会问题,都从马克思的机器论中寻找养分,在破除机器神话的同时,一再彰显出这一理论的强大阐释力和旺盛生命力。     

基于分子调控生物合成细菌纤维素及其杂化材料的应用

随着全球经济快速发展,石化资源日益紧缺,人类对可再生资源的关注程度越来越大。纤维素作为地球上最丰富的天然高聚物,对其开发应用已成为当今研究热点之一。目前工业应用中的纤维素多来自于生物合成,而绿色植物光合作用合成的纤维素中含有木质素和半纤维素杂质,因而,工业中应用植物纤维素前,需对其进行繁杂的预处理。一些细菌也具有合成纤维素的能力,其中木醋杆菌合成纤维素的能力较强,具有大规模生产的潜力。人们为了区别于其他途径获得的纤维素,称这种由微生物合成的纤维素为细菌纤维素。细菌纤维素,由于其特有的物理、化学和生物学特性、发酵过程的可调控性及发酵底物的多样性而被世界上公认为性能优异的新型生物材料。与合成高分子材料相比,细菌纤维素所具有的环境协调性使得细菌纤维素应用的研究成为目前材料研究中较为活跃的领域之一。