甲基化数量性状位点研究及其在精神分裂症中的作用

人类基因组DNA序列上存在着被称为“甲基化数量性状位点”的位点驱动着DNA甲基化的水平,其在基因组上的分布情况、功能等问题仍在很大程度上是未知的.越来越多的证据表明,甲基化数量性状位点的研究或许能为精神分裂症的发病机制提供新的见解.本研究收集了来自499名中国汉族人群首发精神分裂症患者,以及年龄性别相匹配的500名中国汉族健康对照组的甲基化数量性状位点数据,从不同的角度证明了甲基化数量性状位点与基因表达调控之间存在着紧密的关系,并展示了甲基化数量性状位点在探究精神分裂症遗传因素中的巨大潜力.最后,结合大规模精神分裂症全基因组关联研究数据提出了精神分裂症风险位点可能通过调控AS3MT基因上的甲基化水平,从而影响精神分裂症患病风险的潜在机制.     

基于预训练蛋白质语言模型的氨基酸致病突变预测

依赖于临床标签的氨基酸致病突变预测方法通常由于标签存在跨基因的偏差、稀疏噪声等因素，出现性能膨胀的情况.为解决此问题，创新地在不需要标签的情况下，利用预训练蛋白质语言模型计算ClinVar数据库中突变位点的氨基酸概率分布，并基于此分布构造突变型与野生型氨基酸出现概率的对数优势比（LOR），使用一种全局-局部结合的高斯混合模型拟合LOR，从而无监督地计算突变致病效应概率分数（PPE）并推断致病性，最后给出预测的不确定性度量.使用与深度突变扫描（DMS）实验的相关性作为评估指标以避免标签泄漏等问题.模型评估结果验证PPE具有稳健的致病性预测性能，在2458个蛋白质上的接收者操作特征曲线下面积（AUC）平均值约为0.89，与4种DMS实验的平均斯皮尔曼相关系数约为0.44，优于大部分依赖标签的计算方法，且与高通量实验的性能相当.该研究为遗传变异的解释、疾病的研究、诊断和临床治疗提供了可靠的辅助工具.