盐酸小檗碱缓解代谢相关性脂肪肝病的生物学靶点和机制

代谢相关性脂肪肝疾病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)是一种全球性常见疾病,与心血管疾病、肥胖、糖尿病等多种代谢疾病密切相关.临床防治较为复杂.目前发现的研究药物,包括抗氧化剂、胰岛素增敏剂和降脂药物等,虽然在降低肝脏脂肪含量和部分组织学病变方面取得了一定的疗效,但在缓解肝脏纤维化方面效果有限.盐酸小檗碱(berberine, BBR)是一种异喹啉生物碱,来源于许多药用植物,早期被用作一种抗腹泻药物使用,目前大量研究显示其在保护心血管疾病、抗癌等方面具有丰富的药理作用.越来越多的研究发现, BBR具有调节代谢和保护肝脏的作用. BBR可以通过调节肝脏脂质代谢、改善胰岛素抵抗等途径改善MAFLD.但是药代动力学实验发现, BBR的吸收和首次消除主要发生在小肠,超过99%的BBR最终不会进入血液循环.由此推测, BBR主要在肠道发挥其缓解肝脏脂肪变性的生物效应,但具体机制和靶点尚不明确.有研究指出, BBR对肠道微环境改善和肠道脂质摄取抑制的作用可能是BBR缓解MAFLD的关键机制.本文综述了BBR的药代动力学、调节肝脏脂质代...     

肠道降脂药物新靶点SOAT2介导脂质摄取抑制和降脂作用

目前,已发现的靶向抑制肠道脂质摄取的降脂药物作用大多局限于胆固醇,达不到预期的降脂效果,且具有一定的副作用.因此,寻找能同时有效抑制肠道脂肪酸和胆固醇摄取的新药物及新靶点是可行的新策略.为了寻找和筛选对肠道脂质摄取具有抑制效应的天然化合物,本文构建了基于脂质摄取和转化的荧光高通量体外双评价体系.经过对104个天然化合物的筛选发现,盐酸小檗碱(BBR)的效应最为明显,且对肠道胆固醇和脂肪酸摄取的双重抑制作用均呈现时间-剂量依赖性.此外,随着剂量和处理时间的增加, BBR可以显著抑制酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶2(SOAT2)的表达.进一步通过SOAT2干扰实验证实, SOAT2特异性介导了BBR对脂质摄取的抑制作用,并发现SOAT2可能是同时调控胆固醇与脂肪酸摄取的关键靶点.因此,本研究通过利用高通量筛选体系,为降脂药物筛选提供了新策略,并提出肠道SOAT2可能是一种潜在的降脂新靶点,可用于筛选和寻找更安全有效的治疗药物,同时也为BBR的临床应用提供了新的证据支持.