新德里金属-β-内酰胺酶-1的结构、催化机理及其抑制剂研究进展

β-内酰胺类抗生素,作为一线抗生素被广泛用于各类细菌感染的临床治疗.由位于质粒的基因blaNDM-1编码的新德里金属-β-内酰胺酶-1可高效水解几乎所有β-内酰胺类抗生素,对β-内酰胺类抗生素的应用造成了极大的威胁,开发有效的抑制剂新德里金属-β-内酰胺酶-1抑制剂迫在眉睫.而抑制剂分子的设计改造工作的开展有赖于对新德里金属-β-内酰胺酶-1结构和催化功能的研究,本综述旨在总结目前有关新德里金属-β-内酰胺酶-1结构、催化机理及其抑制剂的相关研究进展,为基于新德里金属-β-内酰胺酶-1结构的药物分子设计、改造等研究提供帮助.     

Pim-1蛋白激酶与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物的分子识别研究

具有丝/苏氨酸激酶活性的Pim-1蛋白激酶(Pim-1 protein kinase,PPK)的过度表达能导致肿瘤的发生,是一个有效的抗肿瘤药物作用靶点.对PPK与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物(3,5-Disubstituted pyrazolopyridine derivatives,DPD)的复合物进行了20 ns的分子动力学模拟,从能量角度分析了二者结合的主要驱动力以及I 185在识别过程中的重要作用,并对复合物体系在模拟过程中的构象变化进行了分析.结果表明,PPK的核心区的保守性是其发挥生理功能的重要机制,模拟结果对基于PPK抑制剂的药物设计具有一定参考作用.     

肺炎克雷伯碳青霉烯酶与β-内酰胺酶抑制蛋白复合物的运动模式

肺炎克雷伯碳青霉烯酶能水解临床治疗多药耐药菌感染的碳青霉烯类抗生素,严重削弱革兰氏阴性菌感染的治疗效果.开发新型有效专一的肺炎克雷伯碳青霉烯酶抑制剂有助于提高此类抗生素的治疗有效率.β-内酰胺酶抑制蛋白能竞争性抑制肺炎克雷伯碳青霉烯酶的活性.通过粗粒化模型分析肺炎克雷伯碳青霉烯酶-β-内酰胺酶抑制蛋白复合物的运动模式.结果表明,结合β-内酰胺酶抑制蛋白后,肺炎克雷伯碳青霉烯酶的运动模式发生较大变化.使用分子对接和分子动力学模拟方法得到一系列环硼酸类β-内酰胺酶抑制剂与肺炎克雷伯碳青霉烯酶的结合模式,并从氢键和能量的角度解释该类抑制剂的识别机制与构象-抑制活性间的关系.本研究为后续基于肺炎克雷伯碳青霉烯酶结构的抑制剂设计提供了一定的理论依据.