A new concept of the alkaline oxidation of uric acid

Zusammenfassung Früher veröffentlichte Arbeiten über die alkalische Oxydation der Harnsäure wurden ergänzt durch eine Untersuchung über die Struktur von Uroxansäure sowie der Zwischenprodukte, die im alkalischen Oxydationsgemisch auftreten. Die Resultate führen zu einer grundlegend neuen Auffassung über den Mechanismus der Abbaureaktion (Schema II). Uroxansäure ist ein Imidazolidon (XIII) und nicht ein offenkettiges Diureid (III); das vonBehrend formulierte Zwischenprodukt II hingegen, dem man bisher in der alkalisch-chemischen sowie auch in der enzymatischen Harnsäureoxydation eine Schlüsselstellung einräumte, muss durch offenkettige Verbindungen ersetzt werden (XIV, XV, X), in denen das zentrale C-Atom auf die frühere Harnsäure-position 4 zurückgeführt werden kann.     

A method for the determination of thrombocyte aggregation in circulating rat blood

Zusammenfassung Das Ausmass einer experimentell induzierten Thrombozytenaggregation im strömenden Blut wird kontinuierlich bestimmt durch Messung des Blutdrucks vor und hinter einem extrakorporal in den arteriellen Kreislauf der Ratte aufgenommenen Filter. Die Aggregation wird durch Infusion von Adenosindiphosphorsäure (ADP) vor dem Filter induziert. Die Aggregate schliessen das Filter teilweise ab, was zu Änderungen im Blutdruck vor und hinter dem Filter führt. Aus diesen Änderungen lässt sich das Mass der Aggregation ermitteln. Es wurde gefunden, dass dieses durch die ADP-Gabe bedingt wird.     

The biosynthesis of penicillin

Zusammenfassung Auf der Grundlage einschlägiger Veröffentlichungen wird ein Mechanismus für die Biosynthese des Benzylpenicillins angegeben, welcher dessen unmittelbare Vorstufen und ihren Aufbau sowie die zur Bildung des Benzylpenicillins führende Reaktionsfolge festlegt. Danach erscheinen als unmittelbare Vorstufenl-Cystein, Dimethylbrenztraubensäure oder Dihydroxyisovaleriansäure, Ammoniak oder die Aminogruppe von Aminosäuren und Phenylessigsäure. Die Vereinigung dieser Vorstufen zu Benzylpenicillin vollzieht sich unter Bildung dreier Peptidbindungen und eines mit Dehydrierung verknüpften Ringschlusses. Für den Aufbau desl-Cysteins wird ein Reaktionsschema vorgeschlagen, welches der bei der Biosynthese beobachteten Aufnahme von Ameisensäure, Glycin, Serin, Methionin und Schwefelsäure in das Penicillinmolekül Rechnung trägt. Die Entstehung von Dimethylbrenztraubensäure oder Dihydroxyisovaleriansäure wird auf eine Azyloinkondensation von Brenztraubensäure mit Azetaldehyd und nachträgliche Umlagerung des Reaktionsproduktes zurückgeführt. Die Tatsache, dass die festgestellten Vorstufen allgemein verbreitete Stoffwechselprodukte sind, gibt eine wahrscheinliche Erklärung für die Bildung von Penicillin durch verschiedene Spezies vonPenicillium, Aspergillus und anderen Pilzen. Die noch nicht völlig geklärten biochemischen Unterschiede zwischen Stämmen mit hoher und niedriger Penicillinproduktion lassen sich vielleicht darauf zurückführen, dass bei ersteren grössere Mengen der unmittelbaren Penicillinvorstufen oder ihrer Vorläufer zur Verfügung stehen, welche bei letzteren zur Förderung des Wachstums und der Fortpflanzung der Pilze dienen.     

The chemistry of the polymyxin antibiotics

Zusammenfassung Die Chemie der Polymyxine, einer Klasse von basischen Polypeptid-Antibiotika, begann 1954, als durch Gegenstromverteilung erstmals ein definierter Vertreter, das Polymyxin B₁ in reiner Form isoliert werden konnte (L. C.Craig). Partialhydrolyse mit Mineralsäuren führte zum Schluss, dass es sich um Cyclohepta- oder Cyclooctapeptide mit Seitenketten handelt, die, -Diaminobuttersäure (Dab) enthalten (W.Hausmann).Amidartige Verknüpfung der Seitenkette mit einer Fettsäure [(+)-6-Methyloctansäure (MOA) oder 6-Methylheptansäure (IOA)] (S.Wilkinson) verleiht diesen Antibiotika den Charakter von Invertseifen. Sie sind besonders gegen gramnegative Erreger wirksam. Schwierigkeiten bereiteten die Aufklärung der Verknüpfungsweise der Seitenkette (- oder-) und die Beantwortung der Frage, ob das Molekül nebend-Phenylalanin in der Ringsequenz noch einend-, -Diaminobuttersäurerest in Nachbarschaft zur Fettsäure in der Seitenkette enthält. Synthetische Versuche mitd-, -Diaminobuttersäure an dieser Stelle führten zu hochaktiven Produkten, die aber mit natürlichem Polymyxin B₁ nicht identisch waren. Entscheidende Fortschritte wurden mit dem bakteriellen Enzym Nagarse (T.Suzuki) erzielt, das schrittweise die Seitenkette bis zum Ringpeptid abbaut. Dabei ergab sich, dass den Polymyxinen die allgemeine Struktur eines Cycloheptapeptides mit-verknüpfter Seitenkette zukommt (Figur 4).Die Polymyxine B₁ E₁ (Colistin A) sowie Circulin A unterscheiden sich voneinander nur durch eine Variation in der gleichen Dipeptidsequenz des 7-gliedrigen Ringes. Die im Polymyxin B₁ vorhandene Dipeptidsequenzd-Phe-l-Leu ist in Polymyxin E₁ (Colistin A) durchd-Leu-l-Leu und in Circulin A durchd-Leu-Ll-Ile ersetzt. Im Polymyxin D₁ ist neben dem Ersatz der entsprechenden Sequenz durchl-Leu-l-Thr noch ein, -Diaminobuttersäurerest der Seitenkette durch eind-Serin ausgetauscht. Die entsprechenden Verbindungen mit dem Index 2 unterscheiden sich von denjenigen mit dem Index 1 durch einen Austausch der (+)-6-Methyloctansäure durch 6-Methylheptansäure.Die Struktur von Polymyxin B₁ E₁ und Circulin A konnte durch Totalsynthese gesichert werden (K.Vogler). Weitere Fortschritte in der Erforschung der Natur der noch unbekannten Vertreter sind in Kürze zu erwarten.     

The dearalkylation of fomocaine isomers by microsomal monooxygenase system of rabbit liver

Zusammenfassung Oxidative Spaltung der Äther-Bindung in Fomocain (Panacain^®) durch das mikrosomale Monooxygenase-System der Kaninchenleber wurde nachgewiesen. Aus der Kinetik dieser Dearylalkylierung wird geschlossen, dass daspara-Isomere eine doppelt so grosse Affinität zum mikrosomalen Enzymsystem besitzt als dasortho-Isomere und doppelt so schnell metabolisiert wird. Die Dearylalkylierung scheint eine allgemeine Biotransformationsreaktion für derartige strukturelle Typen zu sein.     

The effect of hyperconjugation upon the boiling points of alkenes

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass die Hyperkonjugation einen entscheidenden Einfluss auf den Siedepunkt der einfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffe hat. Dieser Zusammenhang wird durch vergrösserte Elektronendelokalisierung in Molekülen, die Hyperkonjugation aufweisen, theoretisch verständlich. Ein grösseres Ausmass der Elektronendelokalisierung führt zu stärkerer Kohäsion und dadurch zu erhöhten Siedepunkten. Die neue Gesetzmässigkeit ergänzt ohne Widerspruch die bekannten Hückelschen Siedepunktsregeln und erklärt Beobachtungen, die aus keiner der bisher aufgestellten Regeln ableitbar waren. Es ist zu erwarten, dass analoge Zusammenhänge in anderen Gruppen von organischen Verbindungen aufgewiesen werden können.     

The filling mechanism of the swimbladder

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass die Erzeugung der hohen Gasdrucke, welche in der Schwimmblase von Tiefseefischen beobachtet werden, durchVervielfachung bekannter Konzentrier-Einzeleffekte in der durch das rete mirabile gegebenen Haarnadelgegenstromvorrichtung möglich ist.Der Konzentrier-Einzeleffekt — eine kleine Erhöhung der Gaskonzentration in den afferenten relativ zu benachbarten efferenten Kapillarelementen — dürfte bei allen Gasen durch eine geringe Erhöhung der Elektrolytkonzentration (Aussalzwirkung) zustande kommen.Im Falle von Sauerstoff überlagern sich der Aussalzwirkung bei Zusatz von Milchsäure die durch pH-Verschiebung bedingten Bohr- und Rooteffekte, wobei die Substanzen dem Blut am Scheitel des rete durch die dort befindliche Drüse zugefügt werden.Auf Grund der vorliegenden Berechnungen, die sich auf die beim Aal gegebenen Verhältnisse stützen, würde eine relative Erhöhung des Salzgehaltes um 0,02M/I im Falle von Stickstoff einen Einzeleffekt erzeugen, aus welchem infolge der durch das rete bewirkten Vervielfachung ein Partialdruck von etwa 25 Atm N₂ aufgebaut werden könnte.Eine relative Erhöhung des Milchsäuregehaltes in den efferenten Kapillaren um 45 mg% (beim Aalin vivo experimentell bestätigt) müsste für Sauerstoff einen Einzeleffekt hervorbringen, der bis zu Enddrucken von 3000 Atm multipliziert werden kann. Die genaue Analyse lässt in diesem Fall erkennen, dass bei niedrigen Partialdrücken der Bohr- und Rooteffekt, und nach Erreichung hoher O₂-Drücke, der Aussalzeffekt den im Gegenstrom vervielfachten Einzeleffekt bildet.Es wird ein Modellversuch beschrieben, bei welchem die Anreicherung eines Gases durch Vervielfachung des Aussalzeffektes in einer Gegenstromvorrichtung tatsächlich durchgeführt wurde.Es wird weiter darauf hingewiesen, dass der Vorgang im Gesamteffekt einenaktiven Transport darstellt und es wird die Herkunft der für einen solchen Vorgang benötigten freien Energie durch eine thermodynamische Betrachtung aufgezeigt.Im übrigen wurde versucht, die allgemeinen Prinzipien der Gegenstrom-Multiplikation verständlich zu machen, und bestehende Theorien über die Gaskonzentrierung in der Schwimmblase wurden im Lichte dieser Erkenntnisse einer sachlichen Diskussion und Kritik unterworfen.     

Oxygen exchange in the erythrocyte

Zusammenfassung Es wird eine Übersicht über die mathematischen und experimentellen Aspekte des O₂-Austausches im Erythrozyten gegeben. Der Gesamtprozess kann als eine Sauerstoffdiffusion mit gekoppelter Hämoglobin-Sauerstoff-Reaktion beschrieben werden. Für die mathematische Analyse muss also die partielle Differentialgleichung der Diffusion durch ein Gleichungssystem erweitert werden, das dem chemischen Reaktionsablauf Rechnung trägt. Voraussetzung hierfür ist die Aufstellung eines Modells zur molekularen Interpretation der O₂-Bindungskurve. Die vereinfachten Differentialgleichungen für Diffusion und Reaktion lassen sich unter Beachtung der Rand- und Anfangsbedingungen nur näherungsweise integrieren.Es werden ferner die experimentellen Methoden beschrieben, die für die Verfolgung der schnellen O₂-Austauschvorgänge im Erythrozyten geeignet sind. An einigen Beispielen werden die mit diesen Methoden gewonnenen Untersuchungsergebnisse erläutert. Es zeigt sich, dass die mathematische Analyse und die experimentellen Untersuchungen zu übereinstimmenden Ergebnissen führen.     

Medicagenic acid,the factor responsible for hemolytic activity of lucerne saponins

Zusammenfassung Die aus Wurzeln von Luzerne isolierten Saponine wirken stärker hämolytisch als diejenigen in den grünen Teilen dieser Pflanze. Die hämolytisch wirksameren Saponine sind reicher an Medicagensäure und es wird angenommen, dass diese für die hämolytische Wirkung der Saponine verantwortlich ist. Die Anwesenheit von 2 Carboxylgruppen in der Medicagensäure scheint für ihre hämolytische Wirkung von ausschlaggebender Bedeutung zu sein, da der Dimethylester dieser Säure nicht mehr hämolytisch wirkt.

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This work was supported by Grant No. FG-Is-246 from the U.S. Department of Agriculture.     

150 years of croton oil research

Zusammenfassung Die übersicht befasst sich mit der Entdeckungsgeschichte der entzündlich, toxisch und kokarzinogen hochwirksamen Phorbolester ausCroton tiglium L., wobei insbesondere die Anreicherungs- und Isolierungsversuche sowie die Beiträge zur Chemie der Wirkstoffe berücksichtigt werden. Nach ersten Untersuchungen durchPelletier undCaventou im Jahre 1818 erbrachten vor allem die Arbeiten der Arbeitskreise umBoehm sowieFlaschenträger in den zwanziger Jahren dieses Jahrhunderts entscheidende Fortschritte in der chemischen Charakterisierung der Giftstoffe, die als Fettsäureester des Phorbols, C₂₀H₂₈O₆, erkannt wurden. Nach der Entdeckung der kokarzinogenen Aktivität hielt das Crotonöl Einzug in die experimentelle Krebsforschung und gab Anlass zu intensiviertem Bemühen um die Isolierung der Wirkstoffe, die durch Anwendung von Gegenstromverteilungen schliesslich 1962 erstmals frei von inaktiven Begleitstoffen dargestellt werden konnten. Inzwischen ist die Chemie der Phorbolester weitgehend geklärt und ein Strukturvorschlag für das Phorbol erarbeitet worden. Die Biochemie dieser Substanzen im Hinblick auf ihre Tumorpromotion bei der Karzinogenese ist jedoch bislang völlig ungeklärt.     

Potentiation of bradykinin action on smooth-muscle by cysteine

Zusammenfassung Die Wirkung von Bradykinin, aber nicht von Angiotensin I und II auf das isolierte Meerschweinchenileum und den Uterus der Ratte wird durch Cystein verstärkt. Die Sensibilisierung der glatten Muskulatur ist auf die Hemmung der Kininase, die sich in den Geweben jener Organe befindet, durch Cystein zurückzuführen. Fragmente von Uterus oder Heum von Tieren, deren hintere Extremitäten unter Druck mit Tyrode durchströmt und zur vollkommenen Ausblutung gebracht wurden, inaktivieren das Bradykinin, wenn sie damit inkubiert werden. Diese Inaktivierung kann durch Vorbehandlung der Organe mit Cystein verhindert werden.     

The structure of byssochlamic acid

Zusammenfassung Die Struktur desp-Bromphenylhydrazids der Byssochlamsäure, des charakteristischen Stoffwechselproduktes vonByssochlamys fulva, wurde durch dreidimensionale Röntgenanalyse bestimmt. Die Resultate stellen eine Bestimmung der Konstitution und Stereochemie (abgesehen von der absoluten Konfiguration) desp-Bromphenylhydrazids als (I) und demnach der Byssochlamsäure als (II) dar.     

Antitumor effect of a new retinoic acid analog

Zusammenfassung Retinsäure hat einen prophylaktischen und therapeutischen Effekt auf chemisch induzierte benigne und maligne epitheliale Tumoren. Die Wirkungen werden durch das Auftreten der sogenannten Hypervitaminose A-Symptome limitiert. Es werden die biologischen Eigenschaften eines aromatischen Retinsäure-Analogen (Figur) beschrieben, bei dem das Verhältnis zwischen den Dosen, die eine Tumorhemmung bewirken, und denen, die eine Hypervitaminose A erzeugen, 10mal günstiger ist als bei Retinsäure. Papillomregression und Hypervitaminose A sind nicht eng miteinander gekoppelt. Eine Dissoziation dieser biologischen Eigenschaften führt zu Substanzen mit besserem therapeutischem Quotient.     

Drosophila tumors and the structure of larval lymph glands

Zusammenfassung Die larvalen Lymphdrüsen von 3 tumorfreien und 2 erblich tumorösen Stämmen vonDrosophila melanogaster wurden untersucht, um Zusammenhänge zwischen dem Auftreten erblicher und durch Injektion zellfreier Extrakte induzierter melanotischer Bildungen zu prüfen. Es wurde gefunden, dass die Lymphdrüsen der getesteten erblich tumorösen Stämme stärkere Auflösungserscheinungen zeigen als die der tumorfreien Teststämme. Die im Vergleich zu Berlin wild lockerere Struktur der Lymphdrüsen vonyw wird als mitverantwortlich für die bei den Versuchen zur Induktion melanotischer Bildungen inyw (positiv) und Berlin wild (negativ) beobachtete Wirtsspezifität angesehen.     

The primary structure of transfer ribonucleic acid

Zusammenfassung Aus einem Vergleich der beschriebenen Sequenzen verschiedener Transferribonukleinsäuren lassen sich Schlüsse über die allgemeine Struktur dieser Moleküle ziehen. Sämtliche Sequenzen lassen Basenpaarungen zu, die sich zweidimensional in einer Kleeblattform darstellen lassen. Die bisher bekannten Transferribonukleinsäuren lassen sich in 3 Klassen aufteilen, je nachdem, ob sie 3–4 Basenpaare im DHU- und einen kurzen oder langen Extra-Arm besitzen. Die Verteilung der seltenen Nukleotide weist eine auffallende Regelmässigkeit auf. MethylierteBasen kommen meistens nur an einer bestimmten Stelle des Moleküls vor, nur vier wurden an zwei Stellen beschrieben. Dihydrouridin und Pseudouridin wurden an 6 bzw. 9 Stellen gefunden. Dies dürfte darauf hinweisen, dass die Enzyme, die Nukleotide in der Transferribonukleinsäure modifizieren, nicht spezifische Transferribonukleinsäuren erkennen, sondern spezifische Stellen in den verschiedensten Molekülen. Anhand der serinspezifischen Transferribonukleinsäuren aus Rattenleber wird gezeigt, dass multiple Species vorliegen, die zum Teil das gleiche Codon erkennen können, sich aber in der Primärsequenz unterscheiden.     

The growth of the tail in urodele larvae

Zusammenfassung Aus den Resultaten der Versuche an Urodelenlarven folgt, dass die Entwicklung des Schwanzneuralrohrs und der Schwanzsomiten das Auswachsen des Schwanzes hervorruft. Die zwei genannten Gewebe brauchen eine Art Schiene, um die erworbene Länge zu behalten. In den ersten Stadien der Schwanzentwicklung kann das Schwanzneuralrohr als Schiene dienen, später aber ist die Anwesenheit der Chorda notwendig, um diese Rolle zu übernehmen. Die sich entwickelnde Chorda hat zwar eine Fähigkeit zur Expansion, aber ihre gestreckte Form wird modelliert mit Hilfe der sie umgebenden Gewebe, besonders der Somiten. Die Richtung, in welcher der Schwanz auswächst, wird nicht durch die Chorda bestimmt, sondern durch die Kombination von Schwanzneuralrohr und Schwanzsomiten.     

Lanthanum inhibits Ca inward current but not Na-Ca exchange in cardiac muscle

Zusammenfassung In Herzmuskelpräparaten sind zwei Systeme für den Ca-Durchtritt durch die Plasmamembranen zu unterscheiden: 1. Ein spannungs- und zeitabhängiger Ca-Einwärtsstrom, der während der Plateauphase des Aktionspotentials fliesst und durch La³⁺ gehemmt wird; 2. ein Na–Ca-Austauschsystem, das vor allem für den Auswärtstransport von Ca aus der Zelle verantwortlich ist, und durch La³⁺ nicht beeinflusst wird.     

Cumulation of liver lipids after administration of iron

Zusammenfassung Die vorübergehende Kumulation der Leberlipide nach Verabreichung von zweiwertigem Eisen und Askorbinsäure führte zur Annahme, dass der durch Eisen induzierte peroxidative Abbau der ungesättigten Fettsäuren am anomalen Stoffwechsel teilnimmt.     

Chemical expression of a sexual dimorphism in the tubular scent glands of the milkweed bugOncopeltus fasciatus (Dallas) (Heteroptera; Lygaeidae)

Zusammenfassung Die Metathorakalduftdrüsen der LandwanzeOncopeltus fasciatus erzeugen als Hauptkomponenten ungesättigte aliphatische Acetate und Aldehyde. Die röhrenförmigen Duftdrüsen, die Acetate erzeugen, und das Vorkommen dieser Acetate im Duftsekret sind für die Männchen spezifisch.     

New directions in the chemistry of natural products: The organic chemist as a pathfinder for biochemistry and medicine

Zusammenfassung Im Rückblick und Ausblick wird anhand einiger ausgewählter Arbeiten aus dem Laboratorium des Verfassers gezeigt, wie die Ziele und Methodologie der modernen Naturstoff-Forschung sich im Laufe der letzten 20 Jahre geändert haben. Noch immer kommen die unerwartetsten Anregungen für ungewöhnliche Strukturen aus der Natur, so zum Beispiel die neuen Tier-AlkaloideHistrionicotoxin und seine Begleiter, die an einem Spiro-cyclohexyl-piperidin-Skelett, Azetylen- und Allen-Seitenketten enthalten. Mehr noch als die Struktur interessiert beimBatrachotoxin die selektive Wirkung auf den passiven Transport von Natrium-Ionen durch Membranen elektrogener Gewebe, ein Effekt, der durchTetrodotoxin reversibel aufgehoben werden kann. Heute zählt man auch die Eiweiss-Stoffe zu den wichtigen Naturprodukten. Ihre Erforschung wurde durch die Einführung selektiver Spaltungsmethoden ermöglicht und erleichtert, was am Beispiel desImmunoglobulins und desKollagens gezeigt wird. Diese Spaltungsmethoden beruhen auf der Ausnutzung benachbarter Gruppen-Effekte, die weiterhin auch als Basis zum Ausbau von Enzym-Modellen dienen. Die Beschäftigung mit der Chemie der Überträgersubstanzen der Nervenfortleitung, wie Dopamin und Noradrenalin, führte zur Auffindung von6-Hydroxydopamin, das zum ersten Mal selektiv «chemische Sympathektomie» erlaubt. In der physiologischen Inaktivierung dieser Nervenhormone spielt dieBrenzkatechin O-Methyltransferase eine grosse Rolle im Stoffwechsel, der man durch Reindarstellung und Beschreibung des Enzyms näherzukommen versucht. Im Stoffwechsel von aromatischen Substraten bedeutet die ersteIsolierung eines Arenoxyds einen wichtigen Fortschritt. Ein derart labiles Stoffwechselprodukt spielt in der langfristigen Toxikologie aromatischer Arzneimittel und in der Ätiologie von Krebs durch cancerogene Kohlenwasserstoffe eine Rolle. Zum Studium von Oxydationsmechanismen mikrosomaler oder Modell-Hydroxylierungen wird als Kriterium mehr und mehr die sogenannteNIH-Verschiebung herangezogen.

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13. Paul Karrer Lecture, presented 30 June 1971, in the Aula of the University of Zurich. German title: Neue Ziele in der Naturstoffchemie: Der organische Chemiker als Wegbereiter der Biochemie und Medizin.